《Frontiers in Immunology》：Single-cell transcriptomics reveals keratinocyte dynamic processes associated with S100a4 expression in psoriasiform dermatitis
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本研究通过单细胞RNA测序技术揭示S100A4在银屑病样皮炎中调控角质形成细胞（KC）异常增殖分化的关键作用。敲除S100a4可改善模型小鼠表皮增生及免疫细胞浸润，并抑制IL-17信号通路。进一步发现Klf9-Krt15轴和细胞间通讯网络（如TNF-Tnfrsf1a）参与KC稳态失衡，为靶向S100A4治疗银屑病提供新视角。
背景
银屑病是一种常见的自身免疫性皮肤病，以表皮增生和免疫细胞浸润为特征。S100A4作为关键抗菌肽，在银屑病皮肤中高表达，但其具体功能机制尚不明确。本研究通过构建S100a4基因敲除（KO）小鼠模型，结合单细胞转录组学（scRNA-seq）分析，探讨S100A4在银屑病发病中的作用。
方法
采用CRISPR/Cas9技术构建S100a4?/?小鼠，连续涂抹咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病样模型。通过scRNA-seq分析表皮细胞组成和基因表达变化，并结合生物信息学方法（如伪时间轨迹、转录因子调控网络、细胞间通讯分析）解析S100A4的生物学功能。
结果
- 1.
S100a4敲除缓解银屑病病理特征
S100a4?/?小鼠表皮厚度和炎症细胞浸润显著减少，银屑病面积和严重指数（PASI）评分下降。scRNA-seq显示，敲除S100a4后病理相关角质形成细胞（KC）亚群减少，IL-17和TNF信号通路关键基因（如Il17a、Tnf）表达下调。
- 2.
KC增殖分化动态重塑
伪时间轨迹分析发现，银屑病模型中KC分化过程异常，过渡期标志物Mt4表达紊乱。S100a4?/?通过调控Klf9、Hif1a等转录因子，恢复KC从基底层向颗粒层的正常分化进程，并抑制过度角化相关基因（如Krt6a、Krt6b）。
- 3.
转录调控网络与细胞互作
在增殖性KC中，S100a4?/?逆转了Elf5、Klf9等7个关键转录因子的异常活性。Klf9通过直接调控Krt15表达影响KC结构完整性。细胞通讯分析表明，S100a4缺失削弱了T细胞通过TNF-Tnfrsf1a通路对KC的炎症刺激，并修复了细胞连接（如Gja1介导的缝隙连接）。
结论
S100A4通过调节KC增殖分化、免疫细胞募集及细胞间通讯，驱动银屑病病理进程。靶向S100A4或可成为银屑病治疗的新策略。本研究从单细胞层面揭示了银屑病的细胞异质性和分子网络，为精准治疗提供理论基础。
