综述：铁死亡与阿尔茨海默病：分子机制与治疗机会的解析

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Ferroptosis and Alzheimer’s disease: unraveling the molecular mechanisms and therapeutic opportunities

这篇前沿综述系统解析了铁死亡（Ferroptosis）在阿尔茨海默病（AD）中的关键作用。文章深入探讨了铁代谢紊乱、脂质过氧化、谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴失调等核心分子机制，并揭示了其与Aβ斑块和Tau蛋白神经纤维缠结（NFTs）的相互作用。综述重点介绍了靶向铁死亡的治疗策略，如铁螯合剂（Deferiprone, DFP）、脂质过氧化抑制剂（Ferrostatin-1, Fer-1）以及调节系统Xc–-GSH-GPX4通路等，为开发AD修饰疗法提供了新的视角和机遇。

　　

铁死亡与阿尔茨海默病：分子机制与治疗机会的解析

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、进行性神经退行性疾病，其主要病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内基于Tau蛋白的神经纤维缠结（NFTs）。尽管针对AD的研究和干预手段众多，但目前尚无能够阻止其病理进展或治愈该病的临床药物。铁死亡作为一种新型的铁依赖性、脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式，近年来被逐渐认为在AD的发生发展中扮演关键角色。

铁死亡及其历史

铁死亡概念于2012年由Dixon及其同事在携带RAS突变的癌细胞中发现。与其他细胞死亡方式相比，铁死亡在生化特征、遗传控制和形态学上均有显著差异。关键里程碑包括System X_c^–的识别（1980年）、erastin的发现（2003年）以及GPX4被确立为核心调控因子。后续研究揭示了脂质代谢（如ACSL4、多不饱和脂肪酸氧化）、抗氧化系统（如FSP1、DHODH、GCH1-BH4）以及维生素K、LPCAT等新型调节因子在铁死亡中的作用。

铁死亡的机制

铁死亡的机制主要涉及铁代谢、脂质过氧化和线粒体代谢等多个方面。

铁代谢

铁代谢失调是触发铁死亡的关键因素。神经元通过转铁蛋白（Transferrin）依赖或非依赖途径摄取铁。Fe³⁺与转铁蛋白结合后，与细胞表面的转铁蛋白受体（TFR1）结合内化，在内涵体中被STEAP3还原为Fe²⁺，随后通过DMT1或ZIP14进入胞质不稳定铁池（LIP）。过量的胞质铁被储存于铁蛋白（Ferritin）中，其输出依赖于铁转运蛋白（FPN1）。铁蛋白自噬（Ferritinophagy）通过NCOA4介导将铁蛋白靶向送至溶酶体降解，释放储存铁。肝脏分泌的铁调素（Hepcidin）通过调控FPN1的内化和降解来维持全身铁稳态。LIP中Fe²⁺的积累可通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧（ROS），如羟基自由基，引发脂质过氧化，最终诱导铁死亡。

脂质过氧化

脂质过氧化（LPO）的增加是铁死亡的核心条件。富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的磷脂是过氧化的主要底物。ACSL4将PUFAs激活为PUFA-CoAs，随后LPCAT3将其酯化为磷脂，产生PUFA-PLs。脂氧合酶（LOXs）或非酶促的芬顿反应催化PUFA-PLs发生过氧化，产生磷脂氢过氧化物（PL-OOHs），后者分解产生4-羟基壬烯醛（4-HNE）、丙二醛（MDA）等毒性产物，破坏细胞膜完整性，导致铁死亡。研究还发现PKCβII可通过磷酸化ACSL4促进其二聚化，加剧脂质过氧化。

线粒体代谢

线粒体是细胞内ROS的主要来源。谷氨酰胺分解代谢、三羧酸（TCA）循环通过产生ROS、ATP或PUFA-PLs促进铁死亡。线粒体相关膜（MAMs）以及AMPK信号通路也参与调控铁死亡过程。

铁死亡防御系统

细胞拥有多层防御系统来抵抗铁死亡，主要包括：

1. 1.
   SLC7A11-GSH-GPX4轴：系统X_c^–（由SLC7A11和SLC3A2组成）介导胱氨酸摄取，用于合成谷胱甘肽（GSH）。GPX4利用GSH将有害的脂质氢过氧化物（L-OOHs）还原为无害的脂醇（L-OHs），是抑制铁死亡的核心屏障。
2. 2.
   FSP1-CoQ₁₀-NAD(P)H系统：FSP1（原AIFM2）作为黄素链接的还原酶，将电子从NAD(P)H传递给泛醌（CoQ₁₀），生成其抗氧化形式泛醇（CoQ₁₀H₂），从而中和脂质过氧化自由基，独立于GPX4抑制铁死亡。
3. 3.
   GCH1-BH4系统：GCH1是合成四氢生物蝶呤（BH4）的限速酶，BH4可通过重塑细胞膜脂质景观来选择性保护磷脂免受过氧化。
4. 4.
   DHODH-CoQH₂系统：位于线粒体内膜的DHODH可将电子传递给CoQ₁₀生成CoQH₂，在线粒体内抑制脂质过氧化，是另一个独立于GPX4的铁死亡检查点。

新型生物信息学分析

生物信息学分析揭示了多个与铁死亡相关的关键基因。p53可通过抑制SLC7A11或DPP4来调控铁死亡。BECN1被AMPK磷酸化后可与SLC7A11结合形成BECN1-XCT模块，抑制系统X_c^–活性，触发铁死亡。NRF2通过激活SLC7A11、NQO1、HO1、FTH1等基因的表达，维持氧化还原稳态，抑制铁死亡。DNA损伤修复蛋白FANCD2作为铁死亡守门员，通过调控细胞内铁代谢和GPX4蛋白水平来影响铁死亡敏感性。硒元素则通过促进GPX4的转录来维持其活性。

铁死亡与脑微环境

脑微环境中的各种细胞，包括免疫细胞（T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞）和神经细胞（小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元），均与铁死亡存在复杂的相互作用，并影响神经免疫和神经退行性疾病的进程。

铁死亡在AD中的机制

铁死亡在AD中的机制涉及多个方面：

1. 1.
   铁代谢失调：AD患者大脑特定区域（如海马、颞叶）存在铁积累，这与认知功能下降严重程度相关。铁 overload 会促进Aβ和Tau蛋白的毒性，并直接引发神经元铁死亡。APP蛋白可通过稳定FPN1来 detoxify 铁 overload，APP缺失会导致FPN1减少、皮质铁沉积增加和神经元氧化损伤。FPN1表达下调会诱导海马神经元铁死亡和记忆障碍。
2. 2.
   脂质代谢通路：AD患者脑内存在PUFA（如花生四烯酸AA）消耗和代谢增加，以及脂质过氧化产物（如4-HNE）水平升高。ACSL4表达增加与神经退行性疾病进程相关。NADPH氧化酶（如NOX4）的上调也通过脂质过氧化促进铁死亡。
3. 3.
   GSH/GPX4系统：AD患者脑内GSH水平降低。GPX4功能丧失会导致前脑神经元死亡和海马区神经损伤，引起记忆缺陷。在AD模型小鼠中过表达GPX4可抑制神经元死亡、脂质ROS surge、Aβ斑块负荷，并改善认知功能。
4. 4.
   FSP1-CoQH₂系统：生酮饮食可通过激活Sirt1-Nrf2信号通路，上调GPX4和FSP1的表达，抑制由慢性睡眠剥夺诱导的AD相关神经变性。
5. 5.
   铁死亡与Tau蛋白和NFTs的相互作用：铁可调节GSK3β和CDK5的活性，促进Tau蛋白过度磷酸化。过度磷酸化的Tau会 disrupt 铁输出，导致神经元铁积累，加剧神经纤维缠结（NFTs）形成。
6. 6.
   铁死亡与病理性Aβ积累：Aβ积累与膜脂质氧化相关。Aβ oligomers 可嵌入脂质双层， disturb 氢原子提取， modulate 铁催化的脂质ROS cascade。
7. 7.
   载脂蛋白E（APOE）的参与：APOE ε4等位基因携带者脑内易氧化的脂质链增加，加速铁死亡。APOE也可通过激活PI3K/AKT信号通路抑制铁死亡。

靶向铁死亡治疗AD

目前针对AD的铁死亡靶向治疗策略主要包括：

1. 1.
   铁螯合剂：如去铁胺（DFO）、地拉罗司（Deferasirox）和去铁酮（DFP）。DFP具有较好的血脑屏障穿透性，在临床研究中显示出改善神经功能指标的潜力，并能有效减轻Aβ诱导的神经毒性。
2. 2.
   脂质过氧化抑制剂：如噻唑烷二酮类药物（Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone）可通过抑制ACSL4活性来阻断铁死亡。Zileuton（5-LOX抑制剂）、PD146176（15-LOX抑制剂）以及α-生育酚（维生素E）等也能通过抑制LOXs活性来抑制脂质过氧化。
3. 3.
   抗氧化剂和ROS清除剂：Ferrostatin-1 (Fer-1) 和 Liproxstatin-1 (Lip-1) 是经典的铁死亡抑制剂，能有效抑制脂质过氧化，在AD模型中被证明能挽救神经元和逆转记忆损失。维生素K的完全还原形式（VKH₂）也具有强大的自由基清除能力。
4. 4.
   系统X_c^–-GSH-GPX4通路抑制剂：补充硒元素可促进GPX4的生成。一些化合物可通过稳定GPX4或SLC7A11来抑制铁死亡。

结论与展望

铁死亡作为一种新的程序性细胞死亡方式，在AD的发病机制中起着重要作用。靶向铁死亡通路为开发AD疾病修饰疗法提供了新的希望。然而，铁死亡研究仍处于早期阶段，药物递送的血脑屏障问题和脱靶毒性是临床转化面临的主要挑战。未来研究需要进一步阐明铁死亡在AD中的详细机制，并开发更安全、有效的靶向治疗策略，以期实现成功的临床转化和应用。结合传统身心干预（如太极拳）与靶向药物治疗的多模式方法可能为AD患者提供更全面的保护。