揭示bta-miR-146b靶向IRAK1助力牛传染性鼻气管炎病毒免疫逃逸的机制

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Bta-miR-146b promotes infectious bovine rhinotracheitis virus replication and inhibits type I interferon expression via targeting IRAK1

本研究首次阐明宿主miRNA bta-miR-146b通过直接抑制IRAK1削弱Ⅰ型干扰素（IFN-I）通路，从而加速牛传染性鼻气管炎病毒（IBRV）复制，为抗病毒策略提供新靶点。

　　

研究速览

背景：IBRV的“隐形斗篷”
牛传染性鼻气管炎病毒（IBRV，又称BoHV-1）是牛呼吸道疾病综合征的头号元凶，能在宿主体内建立潜伏感染并诱发免疫抑制。病毒本身已携带多种“武器”——gE、UL3、bICP0等蛋白——直接干扰Ⅰ型干扰素（IFN-α/β）通路。然而，宿主自身的小RNA是否也被“策反”？这一空白被本研究填补。

方法：从深海测序到单基因锁定
研究团队对IBRV感染24 h的MDBK细胞进行小RNA深度测序，181条差异表达miRNA浮出水面，其中bta-miR-146b呈剂量与时间依赖性飙升。借助TargetScan与miRanda双重预测，锁定TLR/IL-1R信号轴关键激酶IRAK1为潜在靶标。随后通过双荧光素酶报告系统、qRT-PCR、Western blot及TCID_{滴度测定，层层验证。}

结果一：bta-miR-146b是病毒“帮凶”
过表达bta-miR-146b mimic，IBRV滴度在48 h提高近10倍，病毒糖蛋白gD的mRNA与蛋白水平同步飙升；反之，转染抑制剂则让病毒产量骤降。数据表明，bta-miR-146b是迄今首个被鉴定的IBRV促复制宿主miRNA。

结果二：IFN-I通路被“静音”
IBRV感染本身可诱导IFN-α/β表达，但bta-miR-146b过表达像“音量旋钮”一样把其压至基线以下，同时转录因子IRF3与NF-κB p65的mRNA也被显著下调。提示该miRNA直接削弱抗病毒“警报系统”。

结果三：IRAK1是“音量旋钮”的轴心
生物信息学预测显示bta-miR-146b种子序列与IRAK1 3′UTR互补配对。突变实验证实，仅野生型报告质粒的荧光值被miRNA压制50%以上。感染进程中，IRAK1 mRNA与蛋白水平随病毒载量上升而下降；人为敲低IRAK1可完全抵消bta-miR-146b抑制剂的抗病毒效应，恢复病毒滴度与gD表达，说明IRAK1位于miRNA与IFN-I通路的交汇点。

讨论：病毒-宿主“共谋”新范式
传统观点认为病毒用自身蛋白对抗免疫，而本研究揭示IBRV可“借刀杀人”，利用宿主miRNA bta-miR-146b精准拆除IRAK1，从而关闭IFN-I“警报”。这一发现不仅拓展了疱疹病毒免疫逃逸的分子图谱，也为设计抗IBRV的miRNA拮抗剂或IRAK1激动剂提供理论依据。未来若能在牛体内验证，或可成为“宿主导向”抗病毒策略的新标杆。