《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Beyond the canonical niche: how astrocytes carried neurogenic potential into the brain parenchyma
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这篇前沿综述系统梳理了星形胶质细胞（astrocytes）在进化过程中携带的神经源性潜能。文章通过比较脊椎动物模型揭示，尽管哺乳动物大脑再生能力显著降低，但实质内星形胶质细胞仍保留着被特定条件重新激活的神经发生潜力。作者创新性提出"星形胶质细胞是自身生态位的构建者"这一概念，并深入探讨了神经干细胞（NSCs）与星形胶质细胞的状态可逆性、V-SVZ/SGZ生态位的时空动力学特征，以及LGE-MEIS2/PAX6神经元类别在可塑性中的新型作用。这些发现为神经修复策略和胶质瘤研究提供了重要进化框架。
星形胶质细胞的进化之旅：从神经发生到稳态支持
神经发生背后的细胞和分子程序在后生动物中深度保守。在脊椎动物中，神经祖细胞和胶质细胞谱系汇聚于星形胶质细胞谱系，该谱系能够在干细胞活性和支持神经元功能的稳态状态之间切换。在哺乳动物中，星形胶质细胞迁移到实质中，并在区域之间和区域内部进一步多样化，专注于稳态支持，而只有两个受限群体在心室-室下区（V-SVZ）和颗粒下区保留神经源性活性。尽管如此，实质星形胶质细胞保持着潜在的神经源性潜能，可以在特定条件下被重新激活，启动与生态位星形胶质细胞相同的程序。
神经发生的保守机制与星形胶质细胞的起源
神经元的发生和模式形成机制在进化上高度保守。即使在像刺胞动物Nematostella这样的远缘物种中，神经祖细胞也通过BMP抑制在上皮内被诱导，并表达SoxB家族基因（如脊椎动物的Sox2）和Notch受体等。随着神经元特化的增加，它们对支持细胞的依赖也增加，这些支持细胞即胶质细胞。在无脊椎动物中，胶质细胞是终末分化细胞，不表达神经祖细胞标记物。而在脊椎动物中，神经源性功能和稳态功能汇聚于一种高度多能的细胞类型：星形胶质细胞。
发育过程中，这些细胞最先从神经上皮祖细胞分化出来，保持上皮组织，同时向基底侧延伸出长的放射状过程，故名为放射状胶质细胞（RG）。尽管沿神经轴整体相似，但RG被区域化为产生不同神经元类型的祖细胞域。
星形胶质细胞的发育与异质性
在非哺乳动物脊椎动物中，RG支架终生存在，同时承担神经源性和支持角色。在哺乳动物中，它们转化为星形胶质细胞，侵入并铺满实质。虽然大多数星形胶质细胞专门负责神经元-胶质细胞相互作用，但有一小部分在V-SVZ和SGZ这两个经典生态位中作为神经干细胞（NSCs）保留下来。然而，研究表明，至少在某些脑区，实质星形胶质细胞保留了潜在的神经源性潜能，并在特定条件下可以在经典神经源性生态位之外产生神经元。
哺乳动物星形胶质细胞表现出径向（层内）异质性。经典类型包括占据灰质的原浆性星形胶质细胞、占据白质的纤维性星形胶质细胞以及位于软脑膜下的胶质界膜星形胶质细胞。此外，还有区域特异性的形态，如小脑的伯格曼胶质细胞或V-SVZ和SGZ的NSCs。这些类型中至少有一部分来源于至少部分不同的谱系，并在移植后保留其命运。
成年神经发生：从经典生态位到脑实质
在非哺乳动物脊椎动物中，成年RG中的神经源性热点在整个神经轴的所有类群中都有描述。最好的特征是斑马鱼背侧皮层，其中RG祖细胞形成单层，其顶端面向脑表面。与发育不同，成年RG大多处于静止状态。子细胞直接分化或进行最少的中等扩增。新的皮层神经元通过三个分层组织和混合的NSC群体连续添加。
在哺乳动物中，一部分星形胶质细胞在V-SVZ和DG的SGZ这两个特定生态位中继续产生神经元。这些NSCs保留RG特征，如确定的位置、平面片层状组织、顶端-基底极性。一旦激活，NSCs产生短暂扩增祖细胞（TAPs），然后分化为神经母细胞。
神经干细胞的星形胶质细胞属性
谱系追踪和消融研究，连同分子、超微结构和电生理学分析，已清楚证明哺乳动物NSCs的星形胶质细胞性质。这些细胞在血管上有终足，参与三方突触，并对神经元活动作出反应。单细胞RNA测序分析进一步显示，与其它干细胞群体一样，成年NSCs跨越一系列激活状态。神经源性激活通常涉及从深度静止状态到启动状态的初始转变。
实质星形胶质细胞的神经源性潜能
实质星形胶质细胞表达SOX2，这是一种高度保守的神经祖细胞标记物，但通常处于静止状态，长期被认为是终末分化细胞。然而，在皮质损伤后，局部反应性星形胶质细胞在小鼠和人类中都显示出离体神经源性潜能。与小鼠和大鼠中观察到的最小神经发生相反，兔子的尾状核含有许多神经母细胞，部分组织成长链，在整个生命过程中持续产生。这提供了第一个证据，表明成熟脑实质可以容纳神经祖细胞活动。
在卒中模型和喹啉酸（QA）损伤模型中，神经源性病灶及其神经元后代可以从Cx30+或Glast+星形胶质细胞进行谱系追踪，但不能从NG2+少突胶质细胞祖细胞追踪。与经典生态位一样，纹状体星形胶质细胞的神经源性激活需要Notch下调，并与巢蛋白表达和神经球形成潜能相关。
时空动力学与细胞命运
在QA模型中，克隆分析表明神经源性病灶起源于单个星形胶质细胞的局部扩增。这些病灶持续约10天，在此期间它们生长和成熟，同时持续产生有丝分裂后的神经母细胞。当每个TAP克隆完成其周期时，一个新的克隆出现，维持稳态更新。星形胶质细胞仅经历短暂的激活，为神经源性克隆播种，之后在大多数情况下重新进入静止状态，与其子细胞保持密切接触。
与其它脊椎动物相比，哺乳动物实质具有更高和更广泛的神经源性潜能，但同时，再生能力显著降低。这一明显悖论的关键在于其后代的命运。尽管它们的短暂生命，这些损伤诱导的神经元在形态和功能上成熟，并整合到电路中。单细胞RNA测序显示，它们不属于纹状体神经元谱系，而是与V-SVZ中产生的OB中间神经元属于相同的LGE-MEIS2/PAX6类别。
结论：潜能与挑战
像超人和克拉克·肯特一样，星形胶质细胞和NSCs代表同一谱系的两种可逆状态，因此应被视为一种细胞类型。在哺乳动物中，实质星形胶质细胞达到了其最高的稳态复杂性，可能以其向神经源性状态转变的倾向为代价。然而，当重新激活时，它们忠实地重现了祖先上皮生态位的细胞和分子程序。
这种广泛的潜在神经源性潜能可能增加了大脑对癌症的脆弱性。胶质母细胞瘤可以重新激活NSCs或早期星形胶质细胞生成的遗传程序，占据神经源性和稳态星形胶质细胞之间的中间状态。同时，可能进化出细胞和分子机制来抵消这种风险。
哺乳动物因此将其大部分端脑神经源性潜能从再生储备转化为可塑性储备。正如圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔所言，改变这种严酷的进化选择（如果可能的话）将是未来科学的任务。
