柳氮磺胺吡啶通过调节PIAS3/JAK1/STAT3通路诱导铁死亡（ferroptosis），从而预防肝细胞癌的脑转移

《Molecular & Cellular Toxicology》：Sulfasalazine induces ferroptosis by regulating the PIAS3/JAK1/STAT3 pathway to prevent brain metastases of hepatocellular carcinoma

本研究探讨硫普罗干（SAS）对肝细胞癌（HCC）脑转移的抑制作用及分子机制。通过干预PIAS3/JAK1/STAT3通路，发现SAS上调PIAS3抑制该通路，诱导铁死亡和凋亡，减少脑转移；联合JAK抑制剂可增强疗效。研究为HCC脑转移治疗提供新策略。

　　

摘要

背景

柳氮磺胺（SAS）对癌症具有一定的抑制作用，但其对肝细胞癌（HCC）颅内转移的治疗效果仍不明确。

目的

本研究的目的是探讨SAS是否对HCC的颅内转移具有益处，并揭示其潜在的分子机制。

方法

用SAS处理HCC细胞，并通过siRNA、pcDNA 3.1过表达载体和JAK抑制剂来调节PIAS3/JAK1/STAT3通路。通过功能丧失、功能获得和恢复实验评估SAS对PIAS3/JAK1/STAT3通路的调控作用。利用C11-BODIPY探针、MDA检测、铁离子检测和LPO检测来评估癌细胞。通过克隆形成实验评估细胞增殖情况，通过流式细胞术检测细胞凋亡，通过Transwell实验检测细胞侵袭和迁移能力，通过Western blot检测与EMT相关的蛋白质表达。通过血脑屏障模型和异种移植小鼠模型评估癌细胞的转移能力。

结果

SAS有效抑制了HCC细胞的增殖、侵袭和迁移以及EMT过程，诱导了HCC细胞的凋亡和铁死亡（ferroptosis），并防止了HCC细胞的脑转移（BMS）。SAS通过上调PIAS3来抑制HCC细胞中JAK1/STAT3通路的激活。JAK1抑制剂增强了SAS对HCC的作用，而PIAS3则具有相反的效果。

结论

SAS通过上调PIAS3来阻断JAK1/STAT3通路，从而诱导铁死亡并抑制HCC的脑转移。联合使用SAS和JAK抑制剂可能是治疗伴有脑转移的HCC的潜在策略。