Vinculin-β-catenin轴促进骨骼形成和修复：这是sclerostin中和抗体抗骨质疏松疗效的重要前提

《Science China-Life Sciences》：The vinculin-β-catenin axis promotes bone formation and repair: an essential prerequisite for the anti-osteoporotic efficacy of sclerostin-neutralizing antibody

研究显示Vinculin通过提升β-catenin蛋白水平促进骨形成及骨折修复，且是Scl-Ab（抗骨桥蛋白单抗）治疗骨质疏松的关键。老年人群MSCs中Vcl基因表达及启动子可及性下降，导致骨形成受损。β-catenin通过抑制GSK-3磷酸化稳定蛋白，此过程被Vinculin缺失阻断。动物实验证实Vinculin缺失加重负重骨丢失并影响骨折愈合，而抑制GSK-3可逆转该效应。|Vinculin|β-catenin|Sclerostin-neutralizing antibody|骨形成|骨折修复|GSK-3|骨质疏松治疗

　　

摘要

目前，通过靶向Wnt/β-连环蛋白通路来促进骨骼形成是开发骨质疏松症药物的主要策略。在本研究中，我们发现vinculin能够通过提高间充质干细胞（MSCs）中的β-连环蛋白水平来促进骨量增加和骨折修复。此外，研究还表明，vinculin是sclerostin中和抗体（Scl-Ab）发挥作用的必要条件，以增加小鼠的骨量。我们发现，老年人的MSCs中编码vinculin的Vcl基因的启动子可及性和表达水平较低，并且vinculin的敲低会抑制体外成骨细胞的分化。在表达Prx1的小鼠中，Vcl的基因缺失会导致承重长骨的显著骨丢失，而非承重颅骨则没有这种现象，这主要归因于严重的骨形成障碍，表现为成骨细胞分化减少而脂肪细胞分化增加。出乎意料的是，vinculin的缺失会使MSCs和骨骼中的β-连环蛋白水平降低约80%。从机制上讲，vinculin通过阻断GSK-3对β-连环蛋白的磷酸化作用以及随后的泛素-蛋白酶体降解过程，从而稳定β-连环蛋白。因此，突变β-连环蛋白的GSK-3磷酸化位点可以消除vinculin缺乏对β-连环蛋白的不稳定作用，而通过药物抑制GSK-3的活性可以恢复由vinculin缺失引起的小鼠骨丢失。此外，在软骨细胞中删除vinculin的表达会阻碍骨折愈合，而在小鼠体内含有过表达vinculin的MSCs的水凝胶则能促进骨折愈合。重要的是，vinculin的缺失会削弱sclerostin中和抗体Scl-Ab（目前主要的抗骨质疏松治疗药物）增加骨量的效果。由此可见，MSCs中的vinculin-β-连环蛋白轴对于促进骨骼形成和骨折修复至关重要，也是当前骨质疏松症药物疗效的基础。