空气污染与遗传风险之间的关联及其对阿尔茨海默病发病风险的共同影响：风险基因座的识别及潜在生物学途径

《GeroScience》：Associations of air pollution and genetic risk and their interaction with risk of Alzheimer’s disease: identification of risk loci and potential biological pathways

本研究利用UK Biobank数据及FUMA工具，通过全基因组交互分析发现PM2.5、PM10、NO2和NOx与阿尔茨海默病相关的38-101个风险位点，并鉴定出PTCH1、UNC80等关键基因，揭示其通过调节平滑肌信号通路和影响学习记忆等机制起作用。

　　

摘要

背景

空气污染与阿尔茨海默病（AD）有关，空气污染对AD的易感性可能受到遗传特征的影响，但其潜在机制仍不清楚。

方法

利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，并结合PLINK2工具，对AD中的基因与空气污染（PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x）之间的相互作用进行了全基因组分析。通过FUMA进行了功能注释、基因定位、表达数量性状位点（eQTL）分析、3D染色质相互作用映射（ciMap）和基因表达分析。同时使用Metascape工具分析了潜在的生物学途径。

结果

共有322,958名参与者参与了这项研究。全基因组基因-空气污染相互作用分析（GWIA）发现了38个与PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x相互作用的基因组风险位点（p < 5 × 10^–8）。功能注释、基因定位、eQTL分析、ciMap映射和基因优先级排序分别确定了26个、25个、46个和70个与PM_2.5、PM₁₀、NO₂和NO_x相关的优先基因，其中包括PTCH1、UNC80、TUBGCP3、RUNX2、RCAN2、SUPT3H、DNPH1和RSPH9。我们发现，与NO_x相关的优先基因在心脏心房附件中的表达显著升高；平滑信号通路的调节与PM_2.5和PM₁₀有关；造血过程与氮氧化物相关；学习或记忆过程可能参与了PM_2.5、NO₂、NO_x与基因之间的相互作用，进而影响阿尔茨海默病的发生。

结论

我们确定了与空气污染物在AD中相互作用的遗传风险位点，并发现学习或记忆是这些污染物与PDE1B、SRF、ZNF385A和TTBK1基因相互作用的关键途径。