《GeroScience》：DNA methylation-based surrogate markers of C-reactive protein and their associations with health-related traits
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为破解血浆CRP波动大、难反映慢性低度炎症的瓶颈，编辑荐读：Melbourne团队系统比较五种mCRP标记，发现其解释CRP方差6.0%–16.8%，与死亡率、BMI及PCGrimAge关联各具特色，十年ICC最高0.63，为衰老生物标志物开发提供精准新工具。
慢性炎症被视作衰老的“隐形推手”，但血浆C反应蛋白（CRP）易受感染、药物等急性因素干扰，波动剧烈，难以稳定反映“低度、持续”的炎症状态。过去十年，科学家尝试用DNA甲基化（DNAm）这把“表观遗传尺”构建CRP的甲基化替代标记（mCRP），希望找到更稳定、更可追溯炎症-衰老轨迹的生物标志物。然而，不同团队开发的mCRP标记在预测性能、健康关联及时间稳定性上差异巨大，究竟哪一把“尺”更准、更稳、更能预示衰老结局？这一疑问成为阻碍mCRP走向临床与精准医学的“拦路虎”。
为破解这一困局，Danmeng Lily Li等研究者依托澳大利亚Melbourne Collaborative Cohort Study（MCCS）这座“富矿”，在947名中老年白人血液样本上展开迄今最系统的五种mCRP外部验证。他们先以基线（1990–1994）与十年后第二波（2003–2007）血浆CRP为“金标准”，评估mCRP-Ligthart、mCRP-Wielscher、mCRP-EpiScore、mCRP-GrimAge2及mCRP-Hillary的解释力与稳定性；再以死亡登记、BMI实测值及新型表观遗传衰老时钟PCGrimAge为三大健康终点，比较CRP与mCRP的关联强度；最后通过ICC、Bland–Altman图及多模型Cox回归，厘清谁能在十年跨度内“稳住局面”、谁更能“预警”衰老相关结局。论文2026年1月在线发表于《GeroScience》。
关键技术方法（≤250字）：研究利用MCCS队列947名参与者基线与十年后外周血，采用Illumina HumanMethylation450 BeadChip测DNAm，MALDI-TOF MS测血浆高敏CRP；按原文公式计算五种mCRP；以missForest处理缺失协变量；用Cox模型、线性回归及ICC评估死亡、BMI、PCGrimAge关联与十年稳定性；敏感性分析剔除CRP≥10 μg/mL急性炎症者。
研究结果
样本与相关性
共947人（69%男性，平均年龄69岁），中位随访13年，死亡319例。除mCRP-Ligthart与CRP几乎无关（r=0.01）外，其余mCRP与CRP呈中度正相关（r=0.24–0.41），彼此间相关性更高（最高r=0.56）。mCRP与年龄、吸烟、饮酒等生活方式因素的相关性普遍略强于CRP。
死亡风险关联
在未调整模型中，CRP每升高1 SD，死亡风险升高28%（HR=1.28）；mCRP-EpiScore与mCRP-GrimAge2的HR分别为1.34与1.21。进一步调整PCGrimAge后，所有mCRP的死亡关联被大幅削弱至接近零，而CRP仍保持显著（HR=1.24），提示mCRP的预测价值主要借助“表观遗传衰老”通道，而CRP捕捉的死亡信号独立于该通道。
BMI关联
CRP与BMI呈稳健正相关（β=0.24 SD）。mCRP-Wielscher与mCRP-Hillary亦显示正向关联，但效应值更小；mCRP-EpiScore与mCRP-GrimAge2的BMI关联可被CRP几乎完全解释，说明其信号与肥胖相关炎症重叠度更高。
PCGrimAge关联
mCRP-EpiScore与PCGrimAge的关联最强（β=0.67），mCRP-GrimAge2次之（β=0.58），而CRP仅β=0.23。调整白细胞比例后，mCRP-Ligthart效应方向反转，其余标记仅轻微变化，提示免疫细胞构成对部分mCRP的影响有限。
十年稳定性
CRP的ICC为0.48，五种mCRP介于0.44（mCRP-GrimAge2）至0.63（mCRP-Wielscher）。Bland–Altman图显示，CRP在基线浓度高者十年波动更大，而所有mCRP的高低值变化分布均匀，提示mCRP对急性事件“不敏感”，更能反映慢性背景。
结论与讨论
本研究首次在同一外部队列头对头比较五种主流mCRP标记，证实：
（1）mCRP对血浆CRP方差解释度有限（最高16.8%），不能简单替代实测CRP；
（2）mCRP与死亡、BMI、PCGrimAge的关联强度因算法与CpG集合而异，其中弹性网回归衍生的mCRP-EpiScore与mCRP-GrimAge2在衰老预测上表现突出；
（3）十年尺度上，mCRP并未普遍比CRP更稳定，但高稳定性mCRP-Wielscher与低急性反应特征使mCRP更适合作为慢性炎症长期监测工具；
（4）mCRP与CRP在死亡预测上信息重叠度低，提示慢性炎症与表观遗传衰老虽交叉却各自独立，符合“炎症是衰老独立标志”的理论框架。
这些发现为后续筛选、优化乃至融合mCRP与经典炎症指标提供了循证坐标，也为精准医学时代开发“炎症-衰老”双维度生物标志物奠定了方法论基础。未来研究可进一步整合多组学数据，构建生物学驱动的复合炎症时钟，实现个体化衰老风险评估与干预监测。
