在一个大规模的多站点队列研究中，对早发性抑郁症和中晚发性抑郁症患者之间的灰质形态学差异进行了直接比较

《Journal of Affective Disorders》：A head-to-head comparison of gray matter morphological differences between early-onset and middle-to-late-onset depression in a large-scale multi-site cohort

早发性（EO）与晚发性（MO）抑郁症患者灰质体积（GMV）存在显著差异，多中心研究显示EO患者前额顶叶及基底节小脑网络GMV较MO降低，且与5HT1A及5HTT受体分布相关，转录组相似性在MO中更显著。

　　

方柯柯|文宝红|刘亮|田娅|杨慧婷|韩少强|牛连杰|孙宪福

中国郑州大学附属肿瘤医院及河南省肿瘤医院药学系

摘要

神经影像学研究一致发现，重度抑郁症（MDD）患者存在大脑结构异常。然而，发病年龄这一影响MDD结构异质性的关键因素的作用仍不明确。本研究使用基于大规模多站点MDD患者队列的标准化模型，对早发性（EO）和中晚发性（MO）抑郁症患者的灰质形态进行了直接比较。我们分析了来自25个研究站点的486名EO患者和499名MO患者以及1101名健康对照组（HCs）的脑结构磁共振成像（MRI）数据。原始灰质体积（GMV）值通过ComBat方法进行了标准化处理，以消除站点效应，并转换为相对于HCs的W分数。体素级分析显示，EO和MO患者的GMV存在异常模式。EO与MO之间的W分数直接比较显示，EO患者的GMV低于MO患者，主要表现在额顶叶和皮质下-小脑网络区域。这些结果在排除一个站点的数据后仍然成立，并且在不同的EO分组中保持一致。此外，EO和MO患者之间的GMV差异与神经递质受体分布有关，尤其是5HT_1A和5HTT受体。此外，抑郁症相关基因的转录相似性可以解释MO患者的GMV异常，但不能解释EO患者的异常，这表明两者可能存在不同的遗传基础。综上所述，这些发现揭示了EO和MO患者的灰质形态变化及其与临床表型、抑郁症相关基因和神经递质特征之间的关系。

引言

重度抑郁症（MDD）是最常见的精神障碍，也是导致残疾的主要原因（Vos等人，2012年）。MDD是一种高度异质性的综合征（Lynch等人，2020年），其临床变异性由多种因素造成，包括不同的发病年龄、症状特征和抑郁发作的持续时间（Sharma等人，2017年）。发病年龄被认为是抑郁症临床异质性的主要决定因素（Power等人，2012年）。例如，早发性抑郁症（EO）通常具有更慢性的病程、更高的I型和II型精神障碍共病率以及更高的自杀风险（Grayson和Thomas，2013年；Herzog等人，2021年；Korten等人，2012年；Parker等人，2003年）。此外，发病年龄还可以作为治疗预后的预测指标，EO患者的治疗反应率低于MO患者（Chae等人，2021年；Herzog等人，2021年）。了解EO和MO的独特病理生理机制对于改进诊断、预后和治疗策略至关重要。

越来越多的证据表明，MDD与灰质形态异常有关（Li等人，2020年；Schmaal等人，2017年；Schmaal等人，2015年），因此研究这些差异对于理解EO和MO之间的不同发病机制非常重要。然而，关于发病年龄对灰质形态影响的研究结果并不一致或相互矛盾（Jaworska等人，2014年）。例如，Yang等人报告称青少年期发病的抑郁症患者的岛叶、前扣带回皮层和眶额回的灰质体积增加，而成人期发病的抑郁症患者这些区域的灰质体积减少（Yang等人，2024年）。同样，青少年期发病的抑郁症患者的腹内侧前额叶皮层和海马体灰质体积增加（Blank等人，2022年）。相反，Shen等人发现EO患者的右尾前扣带回和后扣带回皮层较晚成年期发病的患者更薄（Shen等人，2019年）。另一项研究显示EO患者的双侧后扣带回皮层较厚，而左海马旁回和楔前叶皮层较薄（Truong等人，2013年）。在更大的国际数据集中，成人期发病的抑郁症患者出现皮质变薄现象，而青少年期发病的抑郁症患者则没有（Schmaal等人，2017年）。这些差异可能是由于数据采集协议、处理程序、样本量有限以及定义EO的临界值不同所致。此外，大多数研究采用群体水平的病例对照方法，往往得到零结果或临床不显著的差异（Han等人，2023a；Han等人，2025年；Winter等人，2022年）。尽管存在这些不一致性，但证据表明MDD的大脑结构异常受发病年龄的影响（Shen等人，2019年），尽管EO和MO之间的具体差异仍不清楚。

MDD是由基因、分子、细胞、网络和行为等生物系统之间的复杂相互作用引起的（Anderson等人，2020年）。家族研究、收养研究和双胞胎研究表明，MDD风险的40%可归因于遗传因素（Kendler等人，2018年；Sullivan等人，2000年）。成人期发病和早发性MDD的遗传易感性不同，这表明这两种亚型具有不同的遗传基础（Power等人，2017年）。在健康个体中，大脑中的基因表达模式与宏观神经影像学表型密切相关（Krienen等人，2016年；Li和Seidlitz，2021年；Vértes等人，2016年），而改变的神经影像学表型与脑部疾病中的基因表达模式相关（Han等人，2022年；Hawrylycz等人，2012年；Morgan等人，2019年；Romme等人，2017年）。最近的一项研究表明，大脑区域之间的转录相似性（即相关基因表达（CGE）连接组）限制了MDD亚型之间的皮质厚度差异，支持了基于连接组的传播假说（Hansen等人，2022a；Li等人，2024年；Yang等人，2021年）。同样，局部神经递质受体特征也影响各种脑部疾病的皮质形态（Hansen等人，2022a）。了解不同发病年龄的MDD亚型中灰质形态差异的转录和分子基础有助于我们更好地理解其病理生理机制并指导治疗策略（Chen等人，2021年）。

为了解决这些空白，本研究使用包含486名EO患者、499名MO患者和1101名健康对照组的大规模多站点队列，对EO和MO患者的灰质形态差异进行了体素级比较。首先，我们研究了EO和MO患者相对于健康对照组（HCs）的灰质体积（GMV）异常模式，并直接比较了两者之间的GMV异常。为了确保结果的可靠性和敏感性，我们采用排除一个站点的方法进行了验证，并探索了定义EO的不同临界值。其次，我们评估了EO和MO患者在一系列先前研究中一致复制的感兴趣区域（ROIs）中的GMV异常。第三，我们研究了EO和MO之间的灰质形态差异与神经递质受体分布之间的关联。最后，我们研究了灰质形态差异与EO和MO患者中抑郁症相关基因的CGE连接组之间的关联。

部分摘录

参与者、结构MRI数据采集与处理

该研究获得了郑州大学第一附属医院研究伦理委员会的批准（2018-KY-88），所有方法均符合相关指南和规定。本研究分析的数据来自REST-meta-MDD联盟（http://rfmri.org/REST-meta-MDD）（Chen等人，2022年；Yan等人，2019年）。该数据集包括1276名MDD患者（平均年龄：36.23±21.38岁，63.71%为女性）和1104名健康对照组（平均年龄：

样本的人口统计学和临床特征

表1总结了本研究中使用的人口统计学和临床特征。

早发性与中晚发性抑郁症的灰质体积异常模式

EO和MO患者的灰质体积异常模式与健康对照组（HCs）存在显著差异。EO患者主要表现为广泛的大脑区域灰质体积减少（p_FDR<100）。EO患者的主要异常区域包括扣带回、海马体、海马旁回、尾状核、颞叶、楔前叶、后中央回以及前后

讨论

本研究的目的是使用大规模多站点MDD患者队列，对EO和MO患者的灰质体积（GMV）进行体素级比较。我们的发现显示，EO患者的GMV总体低于MO患者。这些结果在排除一个站点的数据后仍然成立，并且在不同的EO分组中保持一致。在先前研究中一致报告与

CRediT作者贡献声明

方柯柯：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、验证。文宝红：软件、资源、数据管理。刘亮：方法学、正式分析、数据管理。田娅：软件、方法学、正式分析。杨慧婷：可视化、验证、软件、资源、数据管理。韩少强：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金筹集、概念构思。牛连杰：项目协调

资金支持

本研究得到了中国自然科学基金（62106229, 62476252）、河南省医学科学技术研究项目（S20240045, SBGJ202502036, SBGJ202503015）、河南省自然科学基金（252300421113, 242300420414）以及河南省医学科学技术研究项目（LHGJ20230217）的支持。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。

致谢

本研究得到了中国自然科学基金（62106229, 62476252）、河南省医学科学技术研究项目（S20240045, SBGJ202502036, SBGJ202503015）、河南省自然科学基金（252300421113, 242300420414）以及河南省医学科学技术研究项目（LHGJ20230217）的支持。