《Natural Product Reports》：Natural products modulating interleukin-mediated pathways for anti-allergic and immunomodulatory effects
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本综述系统梳理了截至2025年天然产物通过调节白细胞介素（IL）通路治疗过敏性和免疫性疾病的研究进展。文章重点阐述了类黄酮、多酚、萜类、生物碱等生物活性化合物如何通过靶向关键IL（如IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17, IL-33等）及相关信号通路（NF-κB, JAK/STAT, MAPK等），抑制促炎细胞因子释放、调节Th1/Th2/Treg平衡、减轻肥大细胞活化及氧化应激，从而发挥抗过敏和免疫调节作用。这些天然产物因其多靶点、副作用小的特点，为开发新型免疫调节疗法提供了广阔前景。
引言
全球范围内过敏性疾病的患病率显著上升，已成为重要的公共卫生问题。过敏反应通常源于复杂的免疫应答，涉及免疫细胞的过度活化和促炎细胞因子，特别是白细胞介素（ILs）的释放增加。ILs作为关键的信号分子，在启动和维持免疫系统中发挥核心作用。它们大致可分为促炎性ILs（如IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17, TNF-α）和抗炎性ILs（如IL-10, IL-1Ra）。促炎ILs的过度表达会导致慢性炎症和组织损伤，而抗炎ILs的活性不足则无法有效逆转这些效应。因此，调节特定的IL通路已成为治疗过敏和免疫性疾病的重要策略。近年来，靶向ILs的生物制剂（如度普利尤单抗靶向IL-4Rα，美泊利珠单抗靶向IL-5）在治疗严重哮喘和特应性皮炎方面显示出临床效果。与此同时，源自药用植物、海洋生物和传统草药的天然生物活性化合物，作为IL活性的调节剂展现出巨大潜力。这些化合物包括多酚、类黄酮、生物碱、萜类、木脂素等，它们通过多种机制发挥作用，为开发新型治疗手段提供了丰富资源。
作为白细胞介素信号调节剂和抑制剂的生物活性类黄酮
类黄酮是一组多样化的多酚化合物，广泛存在于植物中，以其抗氧化、抗炎特性著称。在过敏和免疫调节方面，类黄酮如槲皮素、木犀草素、芹菜素、非瑟酮等，已被证明能显著抑制促炎细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-α）的产生和释放。例如，非瑟酮能够抑制IgE受体交联刺激的KU812细胞和嗜碱性粒细胞中IL-4、IL-13和IL-5的mRNA表达和合成。木犀草素和芹菜素则能有效抑制嗜碱性粒细胞中IL-4和IL-13的产生以及CD40配体的表达。在人类脐带血来源的肥大细胞中，槲皮素和山奈酚能抑制IL-6、IL-8和TNF-α的释放，其机制与抑制细胞内钙离子升高和蛋白激酶C theta（PKCθ）的磷酸化有关。此外，类黄酮还能调节相关信号通路，如抑制NF-κB活化、IκB降解以及MAPK信号分子（如ERK, p38, JNK）的磷酸化。这些作用共同导致过敏炎症反应的减轻。体内研究也证实了类黄酮的功效，如口服柿叶提取物和紫云英苷能剂量依赖性地抑制特应性皮炎模型小鼠的被动皮肤过敏反应，并下调脾脏T细胞产生的IL-4和IL-13。
非类黄酮多酚及其对白细胞介素通路的影响
除类黄酮外，其他多酚化合物如绿原酸、姜辣素、白藜芦醇、单宁等，也表现出显著的免疫调节活性。绿原酸能够调节活性氧（ROS）的生成和肥大细胞功能，抑制组胺释放，并调节IgE致敏肥大细胞中IL-13、IL-10、IL-6、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的表达。6-姜辣素可抑制IL-1β诱导的人气道上皮细胞MUC5AC基因表达，这一过程涉及ERK和p38 MAPK通路。白藜芦醇能有效抑制嗜酸性粒细胞活化、脱颗粒和趋化性，并降低小鼠特应性皮炎样病变中IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达。单宁酸则通过减少Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）的产生、抑制NF-κB活化、限制肥大细胞活性以及降低IgE和组胺水平，来缓解过敏反应。橄榄苦苷作为一种酚类裂环烯醚萜苷，在视网膜上皮细胞模型中能抑制IL-1β诱导的IL-6、MCP-1和sICAM-1的释放，其机制与降低COX-2水平、增强HO-1表达以及抑制JNK1/2和p38 MAPK信号通路有关。
萜类化合物在白介素调节中的作用
萜类化合物是一大类天然产物，包括单萜、倍半萜、二萜、三萜等，在调节ILs方面表现出多样化的机制。香荆芥酚和香芹酚等单萜酚能够调节卵清蛋白免疫小鼠的Th细胞反应，降低Th1（IL-2, IFN-γ）、Th2（IL-4）和Th17（IL-17A）细胞因子水平，同时增加IL-10和TGF-β水平。香叶醇在哮喘小鼠模型中可通过降低Th2细胞因子、增加Th1细胞因子IFN-γ、激活Nrf2介导的抗氧化通路来减轻气道炎症。环烯醚萜苷类化合物如京尼平苷、芍药苷、龙胆苦苷在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症模型中都显示出治疗潜力，能减轻气道高反应性、嗜酸性粒细胞浸润、黏液高分泌，并调节Th2相关细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）和IgE水平。其作用机制涉及调节GATA3、STAT6、SIRT1/NF-κB p65等信号通路。倍半萜如莪术醇能通过促进Th1细胞极化、降低Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-10, IL-13）来改善哮喘症状。二萜类化合物如卵形茄内酯能抑制Th2活化及相关细胞因子产生。三萜类化合物如熊果酸可通过降低IL-5、IL-13、IL-17和卵清蛋白特异性IgE，抑制GATA-3和STAT6通路来缓解哮喘。乳香酸能抑制pSTAT6和GATA3表达，从而减轻哮喘。18β-甘草次酸作为疫苗佐剂可促进Th1偏向的免疫反应。这些研究表明萜类化合物通过多靶点作用调节免疫平衡，具有治疗过敏性和自身免疫性疾病的潜力。
皂苷在靶向细胞因子缓解过敏中的作用
皂苷是一类糖苷化合物，具有广泛的生物活性，包括免疫调节和抗炎作用。黄芪甲苷IV（Astragaloside IV）是一种环菠萝蜜烷型三萜皂苷，在哮喘模型中能显著减轻嗜酸性气道炎症、气道高反应性和气道重塑，降低IL-4、IL-13、TGF-β1水平，并增加Treg细胞数量。人参皂苷如Rg1和Rd作为免疫佐剂，可增强Th1和Th2免疫应答，其中Rd能诱导针对白色念珠菌的保护性Th1免疫反应。甘草酸在哮喘模型中也显示出保护作用，能调节Th1/Th2平衡，增加Treg细胞，其机制与抑制OX40-OX40L信号和p38 MAPK活性有关。柴胡皂苷A能通过降低IL-6、IL-17、IgE等，抑制ROR-γt、STAT3、NF-κB通路来改善过敏性鼻炎症状。桔梗皂苷D（Platycodin D）可抑制嗜酸性粒细胞炎症和黏液合成，降低Th2细胞因子和GATA3、IRF4蛋白水平。这些皂苷通过调节多种信号通路和免疫细胞功能，展现出抗过敏和免疫调节的应用前景。
生物碱作为白细胞介素调节剂
生物碱是另一类重要的含氮天然产物，具有显著的生理和药理活性。苦参碱能降低实验性自身免疫性脑脊髓炎模型大鼠的IL-23和IL-17水平，并在慢性髓系白血病细胞中抑制IL-6表达和JAK2/STAT3通路磷酸化。小檗碱能通过稳定IκB-α并抑制其磷酸化来抑制NF-κB通路，从而减少促炎细胞因子产生，临床荟萃分析表明其可显著降低IL-6和TNF-α水平。原托品在哮喘模型中能减少炎症细胞计数，降低IgG和组胺水平，其机制涉及抑制TLR4/NF-κB信号和NLRP3炎性体激活。去甲异波尔定能抑制成纤维样滑膜细胞中IL-6的产生，其机制与抑制PKC/MAPKs/p65/cAMP信号通路有关，并在特应性皮炎模型中抑制NFAT活化和促炎细胞因子表达。马兜铃内酰胺A、oleracein E、N-反式-p-香豆酰酪胺等生物碱也显示出抑制IL-1β等炎症因子的作用。和乌胺可通过调节ROS和PI3K/Akt通路对抗IL-1β诱导的细胞凋亡。粉防己碱和法筚宁具有不同的抗炎靶点，如抑制COX、IL-5、IL-6等。苯甲酰乌头原碱可抑制NLRP3炎性体激活。warifteine生物碱能减轻过敏原诱导的气道高反应性和肺重塑，降低IL-13水平。燕麦蒽酰胺，特别是燕麦蒽酰胺C，可抑制肥大细胞活化和脱颗粒，减少TNF-α、IL-25、IL-33等细胞因子，并增强肠道屏障完整性。这些生物碱通过作用于NF-κB、MAPK、PKC、TLR4等多种信号通路，调节Th1/Th2/Th17/Treg平衡，在过敏和免疫性疾病的治疗中发挥重要作用。
生物活性化合物调节白细胞介素通路的作用机制
天然产物调节IL通路的作用机制复杂且多靶点。主要包括：1） 调节NF-κB和JAK/STAT通路：许多化合物如姜黄素、白藜芦醇、小檗碱能抑制IκB降解和NF-κB核转位，或抑制JAK磷酸化和STAT活化，从而减少促炎细胞因子基因转录。2） 影响MAPK和PI3K/Akt通路：类黄酮等化合物可抑制MAPKs（ERK, JNK, p38）的磷酸化，或调节PI3K/Akt通路，进而影响NF-κB活化和巨噬细胞极化。3） 恢复Th1/Th2/Th17/Treg平衡：化合物可通过抑制Th2细胞因子（IL-4, IL-5, IL-13）和Th17细胞因子（IL-17），同时促进Th1细胞因子（IFN-γ）或Treg细胞功能，来纠正免疫失衡。4） 缓解氧化应激和增强抗氧化防御：多酚等抗氧化剂可通过激活Nrf2通路，上调抗氧化酶（如SOD, CAT, GPx）的表达，清除ROS，减轻氧化损伤及其引发的炎症级联反应。这些机制共同作用，使得天然产物能够有效干预过敏性和免疫性疾病的病理过程。
临床证据与应用前景
一些生物活性化合物的临床研究已显示出积极结果。例如，采用磷脂复合物技术（Quercefit?）的槲皮素Phytosome?提高了生物利用度，在过敏性和炎症性疾病患者中改善了呼吸指标和生活质量。对13项随机对照试验的荟萃分析表明，多酚化合物可改善变应性鼻炎患者的鼻部症状。发酵红参可改善常年性变应性鼻炎患者的鼻塞和生活质量。含有白藜芦醇和槲皮素的植物复方制剂Respicure?作为辅助治疗，对哮喘、慢性阻塞性肺疾病和长新冠患者有益。葡萄籽多酚在镍引起的过敏性接触性皮炎中显示出免疫调节作用。然而，大多数研究仍处于临床前或小规模临床试验阶段，其生物利用度、最佳剂量、个体差异和长期安全性仍需大规模、高质量的临床试验进一步验证。
未来发展方向
未来研究应集中于：1） 利用多组学技术、人工智能和计算模型加速生物活性分子的发现和临床应用，例如通过机器学习预测多靶点相互作用和协同效应。2） 开发新型递送系统（如纳米制剂、植物体）以提高化合物的生物利用度和疗效。3） 进行严格的药代动力学、毒理学评估和大规模随机对照临床试验，以确认其安全性和有效性。4） 探索天然产物与现有疗法的联合应用，以及基于精准医疗的个体化治疗策略。通过这些努力，源自天然的生物活性化合物有望成为治疗过敏和免疫性疾病的安全有效的新型药物或补充替代疗法。
结论
类黄酮、多酚、萜类、生物碱和皂苷等天然产物通过调节IL介导的信号通路，在抗过敏和免疫调节方面展现出巨大潜力。它们能够抑制促炎细胞因子、调节免疫细胞平衡、影响关键信号转导通路，并兼具抗氧化活性，提供了多靶点治疗策略。虽然临床前证据充分，但将其成功转化为临床应用仍面临挑战。未来的研究需要聚焦于克服生物利用度限制、明确作用机制、完成严格的临床验证，并借助新技术推动个性化治疗。这些天然产物为开发更安全、有效的免疫调节疗法提供了广阔的前景，有望改善过敏性和免疫性疾病患者的生活质量。
