《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Exploring the Fecal Microbiome Dysbiosis and Its Plasma Metabolome Determinants in Advanced Parkinson's Disease With Motor Complications
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本文通过整合粪便微生物组（16S rRNA）和血浆代谢组（LC-MS）多组学分析，揭示了帕金森病伴运动并发症（PD-MC）患者存在显著的肠道菌群失调（如乳杆菌属/Lactobacillus、双歧杆菌属/Bifidobacterium富集，Agathobacter耗竭）和血浆代谢物改变（如3-脱氧紫铆查尔酮/3-DSC、亮氨酸/Leucine上调）。研究利用机器学习筛选出5个核心菌属和7个关键代谢物，构建了诊断模型（AUC达0.82），并发现左旋多巴等效剂量（LEDD）通过调节利吉乳杆菌属/Ligilactobacillus等菌群影响PD-MC发生。该研究为PD-MC的机制探索和非侵入性生物标志物开发提供了新视角。
引言背景
帕金森病（PD）作为第二大常见的神经退行性疾病，其运动并发症（PD-MC）如症状波动和异动症严重影响患者生活质量。长期左旋多巴（L-dopa）治疗虽可缓解症状，但约50%的患者在3-5年内会出现PD-MC。近年来，肠-脑轴机制研究提示肠道菌群紊乱与PD发病相关，然而其在PD-MC进展中的作用尚不明确。本研究通过多组学整合分析，旨在揭示PD-MC特有的微生物组和代谢组特征，并探索其作为诊断生物标志物的潜力。
研究方法
研究纳入108例PD患者进行粪便16S rRNA测序（Cohort 1），246例PD患者进行血浆非靶向代谢组学分析（Cohorts 2-3）。通过Alpha/Beta多样性分析、LEfSe分析、随机森林（RF）模型筛选差异菌属和代谢物。采用Spearman相关性分析探索菌群-代谢物互作关系，并通过KEGG/SMPDB数据库进行通路富集分析。
微生物组特征分析
PD-MC患者肠道菌群α多样性无显著变化，但菌群结构发生重构：在属水平上，PD-MC组中乳杆菌属（Lactobacillus）、利吉乳杆菌属（Ligilactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）显著富集，而Agathobacter明显耗竭。随机森林模型进一步筛选出5个核心标志菌属（Agathobacter、Lactobacillus、Limosilactobacillus、Bifidobacterium、Ligilactobacillus），联合诊断PD-MC的AUC达0.815。中介分析显示，左旋多巴等效剂量（LEDD）通过调节Ligilactobacillus和Lachnospiraceae_NK4A136菌群影响PD-MC发生。
代谢组谱解析
血浆非靶向代谢组学鉴定出5780（Cohort 2）和2922（Cohort 3）个代谢物。PD-MC患者中3-脱氧紫铆查尔酮（3-DSC）、1,3-二甲基尿嘧啶（1,3-DTl）、亮氨酸（Leucine）、N-乙酰异亮氨酸（N-AIL）等代谢物显著上调。通路富集分析表明，不饱和脂肪酸生物合成、缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸代谢等通路显著激活。这些代谢物联合诊断PD-MC的AUC提升至0.82，提示其作为潜在生物标志物的价值。
多组学整合与机制关联
Spearman相关性分析揭示菌群-代谢物密切互作：例如Ligilactobacillus与十二碳-6-烯酸（D-6-E）呈正相关，而Agathobacter与酪氨酸-苏氨酸二肽负相关。这些关联提示肠道菌群可能通过调节宿主代谢参与PD-MC发生发展。此外，PD-MC亚组分析显示Limosilactobacillus在异动症组中丰度最高，提示其与特定运动并发症类型相关。
结论与展望
本研究首次系统描绘了PD-MC的肠道微生物组和血浆代谢组特征，筛选出具有诊断价值的菌群和代谢物标志物。研究发现左旋多巴治疗可能通过调节特定菌群影响PD-MC进展，为基于肠-脑轴的非侵入性诊断和干预策略提供了新证据。未来需通过更大样本和动物实验验证因果机制。
