《Journal of Genetics and Genomics》：Lipid metabolism and metabolites: emerging roles in systemic physiology and metabolic diseases
脂质代谢与代谢物：在系统生理学和代谢疾病中的新兴作用
脂质作为能量储存、膜结构、信号传导和营养运输的核心调节因子，是细胞和系统生理学的中心调控者。维持脂质代谢平衡至关重要，其失调是多种代谢及相关疾病的基础，包括脂肪肝病、肥胖、心血管疾病、神经退行性变和感染。近期研究揭示了磷脂、鞘脂、脂质相关代谢物和脂蛋白作为代谢调节剂在疾病发展或器官间通讯中的作用。
脂质代谢与MASLD
积累的证据强调了鞘脂和磷脂代谢失调在MASLD发病机制中的核心作用。磷脂酰丝氨酸（PS）在细胞内细胞器间的转运，特别是在线粒体相关膜（MAMs）上向磷脂酰乙醇胺（PE）的转化，对维持细胞功能至关重要。CDP-DAG合酶2（CDS2）缺陷会损害内质网（ER）到线粒体的PS转移，从而促进MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）进展。磷脂酰胆碱（PC）对于维持线粒体功能必不可少，肝细胞中胆碱摄入不足会破坏线粒体功能。相反，增强PC合成可改善线粒体功能并减轻高脂饮食诱导的MASLD。
磷脂酰肌醇（PI）及其磷酸化衍生物协调多种细胞过程。MBOAT7（膜结合O-酰基转移酶7）表现出溶血磷脂酰肌醇（LPI）酰基转移酶活性，优先将花生四烯酸掺入PI。MBOAT7功能缺失突变体rs641738与MASLD的所有阶段密切相关，其机制涉及将花生四烯酸重新导向促炎性类二十烷酸，导致内质网应激、线粒体功能障碍和Toll样受体激活。
越来越多的证据支持失调的鞘脂和神经酰胺代谢与MASLD的所有阶段相关。神经酰胺通过三种途径合成：从头合成途径、鞘磷脂（SM）途径和回收途径。鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的上调会破坏质膜上的鞘磷脂-神经酰胺平衡，增强小窝依赖性脂质摄取和肝细胞外泌体分泌，从而加剧炎症和纤维化。
一些含量较低的脂质在特定细胞器中选择性富集，并在应激适应中发挥关键作用。例如，在肝脏中，寒冷暴露会升高溶酶体双（单酰基甘油）磷酸（BMP）水平，这一适应过程对于耐寒性至关重要。
脂蛋白与MASLD
脂质通过极低密度脂蛋白（VLDL）分泌从肝脏运输到外周组织，这对系统能量分布和脂质稳态维持至关重要。载脂蛋白B（APOB）在内质网中募集中性脂质形成原始的VLDL颗粒，磷脂如PC和PE对于VLDL形成至关重要。VMP1和TMEM41B作为磷脂扰乱酶，维持内质网完整性并实现适当的VLDL组装。跨膜6超家族成员2（TM6SF2）和细胞死亡诱导DFFA样效应物B（CIDEB）是VLDL成熟的关键调节因子。TM6SF2功能缺失突变与MASLD相关，而CIDEB功能缺失突变通过激活ATGL和PPARα增强肝脏脂肪酸β-氧化，从而对肝脏疾病具有保护作用。
脂蛋白相关的神经酰胺和硫酸酯在代谢疾病中具有调控作用。PSS1（Q353R）功能获得性突变通过增加VLDL-神经酰胺来调节VLDL脂质组，从而抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性并降低骨骼肌中的VLDL-甘油三酯清除。在多组学分析中，循环硫酸酯（SLs）被确定为MASLD背景下纤维化起始的特异性功能性脂质。
脂滴中的脂质种类调节MASLD
中性脂质储存在脂滴中，在MASLD期间在肝脏积累，使LDs成为该疾病的标志。LDs内的胆固醇积累（而非总肝胆固醇）被证明可驱动MASH进展。二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制阻止多不饱和脂肪酸（PUFAs）并入LDs，导致PUFAs更多地并入磷脂，从而增加对铁死亡的敏感性。PNPLA3（patatin样磷脂酶域包含蛋白3）的常见遗传变异（rs738409，编码I148M取代）与人类MASLD易感性增加密切相关。PNPLA3优先水解LDs中的多不饱和甘油三酯，为磷脂去饱和动员多不饱和脂肪酸，并增强肝脏富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另一方面，PNPLA3-I148M变体表现出更高的蛋白质稳定性和在LDs上积累的倾向，从而通过竞争其共激活剂CGI-58来抑制ATGL介导的脂解。
可氧化的多不饱和分子种类在LDs中相当丰富，但其功能探索较少。氧化的甘油三酯（oxTAGs）更可能分配到LD的外单层，可能参与产生脂质介质或信号。
肝脏脂质代谢的空间调控
肝细胞中LDs的积累遵循异质性分布，大多数细胞脂质积累相对较低，少数细胞脂质储存较高，而这种异质性在模拟MASLD的脂肪酸超负荷期间丧失。脂质代谢的异质性也发生在肝脏分区中。空间脂质组学揭示了超过130种脂质在肝脏分区中发生改变。某些类别，包括甘油三酯、甘油二酯、鞘脂和神经酰胺，显示出明显的分区特异性重新分布，从中央周区域转向汇管周区域。脂肪酸主要在汇管周区域检测到，而磷脂在汇管周和中央周区域均有分布。有趣的是，这种脂质分区在MASH中部分至完全丧失，其机制可能与MASH进展过程中的代谢改变导致基因表达、细胞器功能和代谢活性的空间变化有关。
脂质作为MASLD的生物标志物或治疗靶点
从临床角度来看，脂质相关代谢物作为MASLD的生物标志物具有前景，因为它们循环水平的变化通常反映疾病的发作和进展。肠道微生物群衍生的胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）与MASLD发病机制特别相关。溶血磷脂酰胆碱（24:1）已被提议作为早期MASLD的生物标志物，而次级胆汁酸7-酮基-DCA与晚期肝纤维化密切相关。SCFAs通过调节炎症反应、保护肠道屏障完整性和调节肝糖脂代谢发挥保护作用。因此，治疗性给予SCFAs可能是MASLD治疗的潜在策略。
脂质代谢与神经退行性疾病
神经退行性疾病与脂质代谢失调密切相关。大脑是体内脂质最丰富的器官之一，脂质在维持膜结构、支持突触传递、实现髓鞘形成、提供能量和介导细胞内及细胞间信号传导中起重要作用。
脂肪酸在神经退行性疾病中扮演双重角色。中枢神经系统富含多不饱和脂肪酸，它们作为能量底物但易发生过氧化，诱导氧化应激和铁死亡。少突胶质细胞通过β-氧化代谢脂肪酸以满足葡萄糖有限条件下的能量需求。长链酰基肉碱的积累会导致线粒体功能障碍。抑制自噬-溶酶体途径可以激活亚油酸-PPARγ途径，增强脂质代谢，促进髓鞘再生并减少神经炎症。SCFAs对神经退行性疾病有益，但人类研究中关于SCFAs作用的不一致发现阻碍了其作为治疗靶点的应用。
磷脂约占大脑总脂质的50%，是细胞膜的主要组成部分。磷脂水平或组成的异常与神经元和胶质细胞稳态及存活密切相关。关键的磷脂代谢酶与神经退行性疾病有关。例如，LPCAT1（一种PC合成酶）在特定病理背景下上调，促进α-突触核蛋白聚集和细胞毒性。磷脂酶A2（PLA2）亚型将特定磷脂降解为溶血磷脂和脂肪酸。PLA2G6突变或缺失诱导神经酰胺积累并损害回收体和溶酶体功能，导致人类和果蝇的神经退行性变。
鞘脂代谢在神经退行性疾病中也发生改变。促凋亡神经酰胺在神经炎症条件下积累，导致神经元细胞死亡。在胶质细胞中，过量的极长链脂肪酸（VLCFAs）转化为鞘氨醇-1-磷酸，激活NF-κB信号并促进巨噬细胞浸润到中枢神经系统，加剧神经炎症。保护性磷脂，如缩醛磷脂和心磷脂，在神经退行性疾病中常常减少；这些脂质有助于维持线粒体完整性并保护中枢神经系统细胞免受氧化应激。
胆固醇代谢是神经元健康的另一个决定因素。中枢神经系统胆固醇对于膜完整性、髓鞘形成、突触信号传导和类固醇生成至关重要。其水平受到合成和运输的严格调控，这与β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累有关。SREBP-2（控制胆固醇合成的转录因子）的过表达诱导胆固醇介导的线粒体谷胱甘肽耗竭并加速APP/PS1小鼠的AD表型。胆固醇代谢物27-羟基胆固醇（27-OHC）抑制胆固醇合成；其血浆水平升高与认知障碍和AD相关。过量的27-OHC破坏胆固醇运输、酯化和外流，导致Aβ沉积、突触功能障碍和记忆缺陷。
脂蛋白由中性脂质核心、磷脂单层和载脂蛋白组成，介导中枢神经系统内的脂质转移。载脂蛋白E（APOE）主要由星形胶质细胞和小胶质细胞表达，在向神经元递送脂质中起核心作用。APOE4是AD最强的遗传风险因素，与tau病理、Aβ积累和脂质失调相关。含有APOE4的脂蛋白由于ABCA1活性降低而脂化不良。此外，APOE的纤维状聚集体在小胶质细胞的内溶酶体系统内触发Aβ淀粉样变性。脂化的APOE4也表现出比APOE3或APOE2更强的LDLR结合力，导致受体回收缺陷、神经元对多不饱和脂肪酸胆固醇酯的摄取增加以及脂褐素形成，有助于tau相关的神经退行性变。
脂滴动力学与神经退行性疾病
脂滴动力学对应激、衰老和疾病高度敏感。LD积累可源于脂质合成增加、降解减少或脂质转移受损。在生理条件下，中枢神经系统细胞含有低水平的LDs。然而，在神经退行性病理过程中，在小胶质细胞和星形胶质细胞中观察到LD积累。LD含量升高与细胞功能受损相关，而药理学或遗传学减少LDs可恢复细胞功能并改善神经退行性变。
有强有力的证据表明小胶质细胞中的LD积累与脂质合成增加有关。在暴露于Aβ的小胶质细胞中，甘油三酯合成基因DGAT2上调，促进LD形成并损害Aβ吞噬作用和神经元功能。磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白（PICALM）是晚发性AD最重要的遗传易感位点之一。携带PICALM风险等位基因的小胶质细胞中，胆固醇合成和LD形成途径富集，导致LD积累和小胶质细胞吞噬功能受损。
LD降解受脂解和脂噬调控。脂滴相关蛋白Perilipin-2（PLIN2）保护LDs免受脂解介导的降解，而其缺失增强LD周转并促进脱髓鞘模型中的髓鞘再生。有趣的是，在急性神经炎症条件下，保留LD可能发挥保护作用。药理学或遗传学抑制ATGL介导的LD分解减弱了LPS诱导的小鼠疾病样和焦虑样行为。小胶质细胞和巨噬细胞中脂噬受损导致LD积累、炎症加剧以及抑制修复过程的表型。药理学刺激脂噬可减轻这些影响，减少脂质负荷和炎症，同时促进体外和体内模型的髓鞘再生。
小胶质细胞中LDs的有争议作用可能源于其双重功能。一方面，LD积累通常反映脂质运输或降解受损，导致异常的脂质储存或能量供应不足。另一方面，在应激条件下，LDs可以隔离潜在的有毒脂质，从而减轻细胞损伤。
在星形胶质细胞中，从LDs释放的脂肪酸的完全分解代谢取决于线粒体β-氧化和氧化磷酸化（OxPhos）的序贯作用。除了能量生产，该途径是氧化还原稳态不可或缺的一部分。星形胶质细胞β-氧化在功能上与抗氧化基因的诱导耦合，这是一种保护神经元免受脂肪酸介导毒性的机制。相反，星形胶质细胞OxPhos受损导致LD积累、神经炎症和神经退行性变，重现了AD病理的关键特征。
除了小胶质细胞和星形胶质细胞，在神经系统疾病背景下的神经元中也观察到了LDs。然而，神经元中LDs的调控和功能仍知之甚少。在线虫中，脂解基因如atgl-1或lid-1的突变诱导神经元中LDs积累，并保护它们免受过度激活触发的神经退行性变。在雄性果蝇中，敲低脂肪酶brummer（ATGL的同源物）会减少甘油三酯分解，导致神经元中LD积累，并通过未知机制赋予饥饿抵抗性。哺乳动物中存在平行现象：脑特异性脂肪酶DDHD2的破坏也导致小鼠神经元LD积累，导致运动和认知缺陷。重要的是，最近的工作表明，DDHD2缺陷不是由脂质超载引起功能障碍，而是通过剥夺线粒体用于β-氧化和ATP生产的脂肪酸而导致功能紊乱。
脂质代谢与感染性疾病
脂质代谢在塑造宿主防御和病原体生存之间的相互作用中起着核心作用。病原体进化出复杂的策略来劫持宿主脂质途径以促进其复制和持久存在。
病毒感染与脂质代谢
病毒是完全依赖宿主代谢途径来完成其生命周期的专性细胞内寄生虫。脂质代谢对于病毒进入、复制、组装和出芽至关重要。病毒感染通常触发脂质合成和LD积累。LD动力学是病毒感染治疗的有希望靶点。快速诱导LDs被认为与增强干扰素反应和限制病毒复制有关。例如，PRRSV感染后，宿主转录因子YY1的激活上调PPARγ表达并促进脂滴积累，随后抑制PRRSV复制。几种病毒利用LD积累作为复制的有利生态位。寨卡病毒感染促进从头脂肪生成并抑制脂解以驱动LD积累，而抑制甘油三酯合成酶DGAT-1显著减少LD生物发生并抑制病毒生长。同样，SARS-CoV-2感染被证明依赖于宿主细胞中的脂质积累，临床证据表明，患有肥胖等代谢性疾病的个体更容易感染且结局更差。
病毒需要膜用于其进入、复制复合物、组装和排出。膜磷脂这些过程不可或缺。操纵磷脂代谢可以帮助病毒重塑膜并创建复制细胞器。脂质组学研究显示，许多磷脂种类在感染期间上调。重要的是，这些脂质的确切作用因病毒而异。例如，雀麦花叶病毒复制蛋白1a募集PC合成酶Cho2p以增加PC水平并促进复制复合物形成。相反，登革热病毒抑制宿主从头磷脂途径，重新配置现有的磷脂池以支持复制。PS扮演特别有趣的角色。富含PS的病毒包膜可以模拟凋亡小体，从而结合宿主PS受体并促进摄取。此外，宿主膜中PS簇聚有助于病毒进入。
胆固醇代谢也与病毒感染密切相关。许多病毒利用富含胆固醇的膜微区作为停靠和进入位点。病毒感染通常通过激活固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）上调胆固醇生物合成。LDs储存胆固醇酯，可以通过脂噬动员以增加胆固醇可用性，从而支持病毒复制。鉴于其对感染的重要性，胆固醇被视为治疗靶点和疫苗佐剂。
细菌感染与脂质代谢
细菌感染也表现出与宿主脂质代谢的强烈相互作用。许多病原体严重依赖宿主脂质作为营养、结构成分或信号介质。致病细菌不仅重塑宿主膜脂质，还分泌自身脂质以逃避免疫并诱导泡沫巨噬细胞形成。
几种细菌进化出从宿主细胞提取脂肪酸的策略。例如，肺炎衣原体劫持宿主脂肪酸结合蛋白FABP4以输入脂肪酸，然后将其氧化产生ATP。金黄色葡萄球菌分泌脂肪酶和FakA/FakB激酶，水解胆固醇酯、甘油三酯和磷脂。释放的脂肪酸被并入细菌脂质，改变膜组成并增强应激耐受性。类似地，伯纳特立克次体通过利用氧固醇结合蛋白ORP1L改变胆固醇运输，调节其液泡的胆固醇外流，从而促进细胞内复制。除了消耗宿主脂质，细菌还可以操纵LD代谢。结核分枝杆菌诱导甘油三酯积累和泡沫巨噬细胞形成，这被认为为持久存在提供了营养丰富的生态位。
为了进入宿主细胞，许多细菌利用脂筏或直接破坏质膜。金黄色葡萄球菌通过富含胆固醇的脂筏侵入肺上皮细胞。革兰氏阳性菌通常产生胆固醇依赖性溶细胞素，这些孔形成毒素特异性靶向膜胆固醇并破坏宿主细胞完整性。其他病原体分泌具有磷脂酶活性的酶以降解宿主磷脂膜。相反，宿主脂质反应也可以发挥保护作用。例如，溶血磷脂酰胆碱（LPC）在败血症和肺炎期间减少。外源性LPC补充增强膜通透性并促进细菌清除。
脂质代谢物介导组织串扰并促进代谢健康
代谢物是细胞内和生物体内代谢反应的中间体或终产物。技术进步显著增强了我们识别低丰度代谢物的能力，这极大地推动了对其多种功能的研究。
胆汁酸介导器官间串扰
肠道微生物群在MASLD、肥胖和糖尿病的进展中起关键作用。它主要通过微生物衍生的代谢物与宿主沟通。胆汁酸代表宿主-微生物相互作用的关键介质。肝细胞将胆固醇转化为初级胆汁酸，包括胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。肠道微生物通过脱结合、二羟基化（例如，脱氧胆酸[DCA]；石胆酸[LCA]）和差向异构化（例如，熊去氧胆酸，UDCA）将初级BAs修饰成次级BAs。胆汁酸3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）被鉴定为均匀拟杆菌的代谢物，可预防MASH。
尽管它们很重要，负责BA修饰的微生物酶仍然定义不清。最近，开发了一种人工智能辅助工作流程，胆汁酸酶公告单元工具（BEAUT），预测了超过600,000种候选BA酶，揭示了BA代谢的巨大多样性和未探索的代谢途径。
虽然微生物代谢物影响宿主，但宿主基因也塑造微生物组。例如，肠道特异性HIF-2α消融改变微生物组丰度，导致牛磺酸结合胆酸（TCA）和脱氧胆酸（DCA）水平升高。这些胆汁酸激活脂肪G蛋白偶联胆汁酸受体GPBAR1（TGR5）和白色脂肪组织中的解偶联蛋白1（UCP1）轴，增强产热并减轻肥胖。该研究提供了由BAs介导的肠道-白色脂肪组织串扰的见解，并说明了宿主基因如何通过代谢物调节肠道微生物群。
热量限制（CR）已被认为是改善健康和长寿的有效干预措施，但其机制仍未完全了解。CR引起代谢物的广泛变化。LCA可以通过激活AMPK模拟CR的效果。AMPK的缺失消除了LCA诱导的抗衰老表型。机制上，LCA增强Sirtuin1（SIRT1）活性并抑制液泡H+-ATP酶（v-ATPase），从而激活AMPK。LCA也结合TUB样蛋白3（TULP3），破坏其与SIRT1的相互作用。
猪胆酸（HCA）及其衍生物构成猪BA池的约76%，但在小鼠和人类中含量微量，被认为 underlie 猪对2型糖尿病（T2DM）的抵抗力。HCA通过激活TGR5和抑制FXR增强GLP-1分泌，改善葡萄糖稳态。
脂因子调节脂肪功能和组织间串扰
脂肪组织是生物活性脂质介质的主要来源之一，包括脂因子，它们作为连接脂肪组织与系统代谢调节的脂质激素。其中，脂肪酸羟基脂肪酸酯（FAHFAs）已被确定为重要的脂因子。5-PAHSA改善胰岛素敏感性并减少人类和小鼠的炎症，突出了其对糖尿病和肥胖的治疗潜力。另一种脂肪衍生的脂因子，棕榈油酸，增强胰岛素敏感性，减少肝脏脂质积累，并发挥抗炎和抗动脉粥样硬化作用，强调了其在器官间串扰中的作用。
棕色脂肪组织（BAT）也分泌具有系统作用的脂因子。12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸（12,13-diHOME）由BAT产生，刺激脂肪酸摄取到棕色脂肪细胞中，从而促进产热并增强耐寒性。它已被证明改善心脏和血管功能。12,13-diHOME的循环水平与BMI、胰岛素抵抗和心脏功能障碍负相关，表明其作为肥胖相关心脏代谢疾病的生物标志物的效用。类似地，12-HEPE是另一种BAT衍生的脂因子，促进葡萄糖摄取到BAT和骨骼肌中，从而改善全身葡萄糖代谢。此外，前列腺素（PGs）——源自花生四烯酸的类二十烷酸脂质介质——也在脂肪组织中产生。PGE2调节脂肪生成并促进脂肪组织内调节性T细胞（Tregs）增殖。
脂质相关代谢物介导器官间串扰
微生物群通过代谢物、免疫信号和营养代谢影响器官功能。此外，微生物也代谢宿主衍生的脂质，从而塑造宿主代谢。例如，在肥胖受试者中富集的隆佩尔巨型单胞菌拥有降解肌醇的基因，肌醇抑制肠道脂肪酸吸收。这一发现与临床证据一致，即肌醇补充剂对患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性有益。
短链脂肪酸（SCFAs）主要通过肠道中膳食纤维的微生物发酵产生，对宿主代谢具有有益作用。SCFAs主要通过GPCRs发挥作用，这些受体在代谢、免疫和肠道相关组织中表达，表明SCFAs参与肠道与外周组织之间的串扰。SCFAs的有益作用包括改善胰岛素敏感性、降低体重、增加能量消耗和厌食激素产生以及改善食欲。因此，它们是治疗代谢性疾病的有希望的方法。膳食纤维增加SCFAs的产生，对肥胖的预防和治疗具有有益作用。机制上，作为表观遗传底物，SCFAs改变染色质结构和状态，调节宿主的转录组。
β-羟基丁酸（BHB）是一种丰富的酮体，既作为代谢燃料，也作为下游效应物发挥作用，并对能量代谢产生广泛影响。有趣的是，BHB和乳酸表现出高度的结构相似性。最近的研究表明，N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是一种在运动过程中产生的血源性信号代谢物，可抑制摄食和肥胖。类似地，β-羟基丁酸-氨基酸结合物（BHB-aa）是Lac-Phe的酮症诱导类似物，在CNDP2+细胞中产生，并抑制食欲和减轻体重。活动依赖性遗传标记显示，虽然Lac-Phe和BHB-Phe都激活下丘脑和脑干中的神经元，但它们参与的特定神经元群体有很大差异。
关于BAs、微生物代谢物和信号分子如BHB衍生结合物的近期研究，强调了代谢物作为信号介质的显著多样性和功能重要性。未来的努力应侧重于系统性地识别新型代谢物，绘制其生物合成途径，并定义其受体和分子靶点。
展望
本综述 traversed 脂质代谢在人类健康和疾病中的广泛而复杂的作用，从肝脏到大脑，从宿主-病原体相互作用到肠道微生物组。脂质现在被认为是动态的、具有生物活性的分子，以显著的特异性控制细胞信号传导、器官间通讯和疾病发病机制。值得注意的是，许多脂质和脂质衍生代谢物在多种疾病中作为共享效应物发挥作用，强调了它们在器官间串扰和系统代谢稳态中的核心作用。其中，微生物群衍生的代谢物表现出特别广泛和多样的生理功能，并与广泛的代谢紊乱有关。这些观察表明肠道可能是协调器官间通讯的关键枢纽。
随着分析技术的进步，在循环中显示疾病特异性改变的代谢物越来越多地被确定为有价值的生物标志物。例如，鞘氨醇d18:1和硫酸酯在MASH或MASLD中升高，而许多脂质种类，包括磷脂、甘油三酯、脂肪酸、神经酰胺和神经节苷脂，在病毒感染期间增加。除了作为生物标志物，有益代谢物的发现也提供了有希望的治疗机会。一方面，这些内源性代谢物的受体提供了潜在的药物靶点。本综述总结的许多代谢物——包括BAs、BHB-Phe和微生物代谢物如SCFAs、3-sucCA、LCA和HCA——作用于已确立的信号通路，如TGR5、FXR和AMPK，从而通过这些通路的调节促进机体健康。
然而，这一研究领域面临巨大挑战。代
