《Andrology》：Comprehensive Quantification of Oligoasthenozoospermia Induced by Obesity, Reproductive Toxicants, and Their Combination in Rat Models
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本研究通过构建高脂饮食（HFD）和雷公藤甲素苷（GTW）诱导的少弱精子症大鼠模型，系统揭示了肥胖与生殖毒性物质单独及联合作用对雄性生殖功能的损害机制。研究发现HFD+GTW联合暴露可协同加剧睾丸组织损伤、精子质量下降及肠道菌群失调，并通过睾丸转录组分析识别出Ahnak、C1r、S1pr1、Steap4等关键差异表达基因（DEGs）及相关信号通路（如PI3K-Akt、MAPK通路），为临床男性不育的机制研究和干预策略提供了整合性实验平台。
研究背景
少弱精子症是导致男性不育的主要因素之一，其发生与全球肥胖率上升及生殖毒性物质暴露增加密切相关。尽管肥胖和生殖毒性物质各自对生殖功能的影响已有研究，但二者联合作用的病理机制尚不明确。本研究旨在通过建立并比较不同病因诱导的大鼠少弱精子症模型，揭示肥胖与生殖毒性物质（以GTW为代表）单独及协同损害雄性生殖功能的机制。
材料与方法
研究采用雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为四组：对照组、GTW模型组（标准饮食+60 mg/kg GTW灌胃）、HFD模型组（45%脂肪供能高脂饮食）、HFD+GTW模型组（高脂饮食+GTW）。实验周期12周，评估指标包括体重、代谢参数、血清性激素水平、精子质量、睾丸及附睾组织病理学、肠道菌群16S rRNA测序和睾丸转录组测序。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）验证关键基因表达。
结果
- 1.
代谢与器官功能：HFD及HFD+GTW模型大鼠体重、体质量指数（BMI）、Lee's指数和附睾脂肪指数显著升高，睾丸指数降低。血脂分析显示HFD模型总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，GTW单独暴露仅引起LDL-C轻度上升。肝肾功能指标基本正常，但HFD+GTW组血清肌酐（Cr）轻度升高。
- 2.
生殖功能损伤：所有模型组睾酮（T）和促黄体生成素（LH）水平下降，卵泡刺激素（FSH）升高，HFD+GTW组激素紊乱最显著。精子浓度、前向运动力和总数均显著降低，符合少弱精子症标准。组织病理显示HFD+GTW模型睾丸结构破坏最严重，生精细胞层减少，附睾管腔内精子密度急剧下降。
- 3.
肠道菌群失调：HFD及HFD+GTW模型肠道菌群α多样性（Ace、Chao1、Sobs、Shannon指数）降低，厚壁菌门（Firmicutes）相对丰度增加，拟杆菌门（Bacteroidota）减少。有益菌属（如乳酸杆菌、Akkermansia）丰度下降，潜在致病菌（如埃希菌-志贺菌、Faecalitalea）富集。GTW模型独有Muribaculaceae升高。菌群-生殖参数相关性分析表明多种菌属与精子质量显著相关。
- 4.
睾丸转录组改变：HFD+GTW模型差异表达基因（DEGs）数量最多（3545个），富集通路包括PI3K-Akt、MAPK、p53、HIF-1等信号通路。qRT-PCR验证肥胖相关基因（Ahnak、C1r）、生精相关基因（S1pr1、Tbpl1）、氧化应激基因（Steap4、Alkbh7）等表达趋势，HFD+GTW模型调控幅度最大。菌群-基因关联分析提示Faecalitalea等菌属与促炎基因正相关，而乳酸杆菌等与生精保护基因正相关。
讨论
本研究成功构建了模拟临床病因的少弱精子症大鼠模型，证实HFD与GTW联合暴露通过代谢紊乱、炎症反应和氧化应激协同加重睾丸损伤。多组学整合分析揭示了肠道菌群失调与睾丸转录组改变的相互作用，为“肠-睾丸轴”机制提供了证据。研究强调临床肥胖男性使用GTW时需警惕生殖风险，并为男性不育的机制研究和靶向治疗开发提供了可靠平台。
结论
肥胖与GTW生殖毒性在诱发少弱精子症中具有协同效应，其机制涉及代谢-炎症-氧化应激通路的交叉对话。HFD+GTW模型作为整合性研究工具，有望推动男性不育的病理机制解析和干预策略优化。
