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本研究针对骨矿物质流失如何引发肾损伤这一临床问题，通过sRANKL诱导的骨吸收模型和国际空间站微重力实验，首次证实骨源性磷酸盐可通过升高FGF23水平导致钙磷晶体在肾小管沉积，进而引发亚临床急性肾损伤。该发现为骨质疏松、慢性肾脏病-矿物质骨异常（CKD-MBD）等疾病的防治提供了新靶点。
在人体精密调控的矿物质代谢网络中，骨骼与肾脏如同默契的搭档——骨骼作为磷酸盐的储存库，肾脏则负责精密调节其排泄。然而当骨骼因疾病或特殊环境出现矿物质流失时，这种平衡可能被打破。临床观察发现，长期卧床患者、骨质疏松人群和慢性肾脏病患者常伴随肾功能恶化，但背后的机制一直成谜。日本自治医科大学的黑尾诚教授团队在《Communications Biology》发表的研究，首次揭示了骨矿物质流失直接损伤肾小管的全新病理通路。
为探究骨源性磷酸盐的肾脏影响，研究团队构建了多维度实验体系：通过sRANKL（可溶性核因子κB受体活化因子配体）药物模型诱导小鼠急性骨吸收，利用国际空间站微重力环境模拟失重性骨丢失，并结合双膦酸盐（利塞膦酸钠）干预验证因果关联。关键技术包括：μCT骨微结构分析、血浆钙蛋白颗粒（CPP）荧光检测、肾小管损伤标志物（骨桥蛋白、IL-36α等）mRNA定量、空间转录组学及代谢组学分析。特别值得注意的是，空间实验首次采用在轨处死冷冻样本方案，避免了返回地球后重力环境对分子标志物的干扰。
骨吸收诱导磷酸盐尿症
单次sRANKL注射18小时内即引起血浆TRACP-5b（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）升高，伴随血磷酸盐、钙磷乘积和CPP水平短暂峰值。FGF23在21小时显著升至1000 pg/mL，介导磷酸盐排泄增加，而甲状旁腺激素（PTH）受抑制。这表明骨吸收瞬间释放的矿物质可迅速激活FGF23-磷酸盐排泄轴。
持续骨吸收导致肾小管损伤
三日sRANKL方案引发更显著的骨微结构破坏（BV/TV降低）和FGF23飙升。肾组织检测显示骨桥蛋白、NGAL、Kim-1等损伤标志物mRNA上调2-5倍，免疫组化证实蛋白在皮髓质交界处呈节段性分布，与高磷饮食模型损伤模式一致。
微重力环境重现骨-肾轴病理
空间站小鼠9-10天微重力暴露后，虽骨形态学未见显著改变，但血浆TRACP-5b、CPP和FGF23均显著高于地面对照组。骨转录组显示PRC2（多梳抑制复合物2）表观遗传通路激活和Runx2（Runt相关转录因子2）抑制，提示骨形成减弱/骨吸收增强的分子特征。肾组织骨桥蛋白表达显著升高，证实微重力通过骨矿物质流失诱发肾小管损伤。
抑制骨吸收可预防肾损伤
双膦酸盐预处理完全阻断了sRANKL引起的骨量减少、FGF23升高和磷酸盐尿症。更重要的是，肾小管损伤标志物表达和间质炎症浸润显著缓解，直接证明骨源性磷酸盐是肾损伤的必要条件。
这项研究构建了"骨矿物质流失→血磷酸盐升高→CPP形成→FGF23分泌→磷酸盐尿症→肾小管钙磷晶体沉积→亚临床急性肾损伤"的完整病理通路。其临床意义在于揭示了制动、骨质疏松、空间飞行等状态下骨矿物质流失不仅是骨骼问题，更是隐匿性肾损伤的驱动因素。特别值得注意的是，在慢性肾脏病（CKD）背景下，骨源性磷酸盐可作为"二次打击"加速疾病进展，这为CKD-MBD（慢性肾脏病-矿物质骨异常）的防治提供了新思路——针对骨吸收的干预可能成为保护肾功能的新策略。然而双膦酸盐的肾脏安全性仍需前瞻性研究验证，尤其在老年共病患者中需权衡其获益与风险。
