《Life Sciences》：Aerobic exercise stabilizes atherosclerotic plaques by suppressing miR-15a-5p-mediated repression of Semaphorin-3?A in vascular smooth muscle cells
编辑推荐：
为破解“运动如何加固斑块”这一悬案，团队聚焦VSMC表型转换，发现12周有氧训练通过抑制miR-15a-5p解除对Sema3A的抑制，维持收缩型VSMC（α-SMA、SM22α），显著降低斑块易损指数；人类颈动脉标本证实miR-15a-5p与易损度正相关，为运动模拟药物提供精准靶点。
研究背景
动脉粥样硬化斑块破裂是急性心梗、脑卒中的“导火索”，而决定斑块命运的关键在于血管平滑肌细胞（VSMC）能否保持“收缩表型”，为纤维帽提供足够胶原。临床上，规律有氧运动可独立降低30%心血管事件，却在机制层面留下“黑箱”：运动信号如何穿透血管壁，让VSMC“稳住阵脚”？既往研究多聚焦血脂、内皮功能，却忽视了表观遗传“微调大师”——微小RNA（miRNA）在VSMC表型转换中的“开关”作用。更棘手的是，不同患者对运动反应差异巨大，提示仍有未知分子驱动因子。为此，北京大学第三医院血管医学研究所团队提出假设：运动可能通过重塑VSMC miRNA谱，解除对关键保护基因的抑制，从而加固斑块。
关键技术方法
研究整合ApoE小鼠12周中等强度跑步模型、small RNA-seq与mRNA-seq联合分析、人颈动脉内膜切除术（CEA）标本队列、VSMC特异性AAV9-Tagln-miR-15a-5p过表达、双荧光素酶报告基因验证靶向结合、以及免疫组化/免疫荧光评估斑块易损指数。
研究结果
3.1 有氧运动下调miR-15a-5p并稳定斑块
跑步机训练显著减少斑块脂质与巨噬细胞（CD68）浸润，增加胶原与α-SMA VSMC面积，易损指数下降；小鼠主动脉及血清miR-15a-5p分别降低2.1倍与2.3倍。人颈动脉不稳定斑块中miR-15a-5p水平升高且与易损指数正相关（r=0.78）。
3.2 运动选择性上调miR-15a-5p预测靶标Sema3A
整合差异mRNA与ENCORI预测，仅Sema3A在训练后显著上调（mRNA↑2.4倍，蛋白↑1.9倍）；人稳定斑块Sema3A蛋白高于不稳定组。
3.3 miR-15a-5p直接抑制Sema3A
miR-15a-5p mimic显著降低人VSMC中Sema3A mRNA与蛋白；突变Sema3A 3′-UTR种子序列后，荧光素酶活性不再被抑制，证实直接结合。
3.4 miR-15a-5p诱导VSMC表型转换可被Sema3A逆转
过表达miR-15a-5p下调收缩标志α-SMA与SM22α；而外源Ad-Sema3A完全逆转该效应，恢复收缩表型。
3.5 VSMC特异性miR-15a-5p过表达足以破坏斑块稳定性
AAV9-Tagln-miR-15a-5p小鼠出现脂质与巨噬细胞增多、胶原与α-SMA面积减少，易损指数升高；主动脉Sema3A mRNA与蛋白显著下调，而血脂无变化，说明效应独立于全身脂质。
结论与讨论
研究首次阐明“运动—miR-15a-5p—Sema3A—VSMC收缩”这一完整信号链，将系统性有氧刺激转化为局部血管保护。miR-15a-5p如同“刹车片”，运动放松其制动，让Sema3A驱动VSMC保持“钢筋水泥”角色；反之，miR-15a-5p过高则拆掉钢筋，斑块易破裂。人类标本数据证实该轴线的临床相关性，为开发VSMC靶向anti-miR-15a-5p或Sema3A增强疗法奠定理论基础，尤其适用于运动不耐受的高危患者。未来需探索最佳运动剂量、长期安全性及肿瘤背景下的精准递送，但无疑，这项发表于《Life Sciences》的工作为“运动模拟药物”提供了可直接转化的分子蓝图。
