《The FASEB Journal》：Nuclear Receptor Nur77: A Key Factor and Potential Therapeutic Target in the Aging Regulatory Network
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本综述系统阐述了孤儿核受体Nur77在衰老及其相关疾病中的核心调控作用。文章深入解析了Nur77的分子结构、转录调控功能及其在亚细胞器（如线粒体、内质网）中的非基因组功能，并揭示了其通过调控干细胞衰老、细胞衰老（SASP）、慢性炎症、基因组不稳定性、氧化应激、线粒体功能障碍、自噬等多种衰老核心标志，在年龄相关性疾病（如心血管疾病、肾脏疾病、生殖系统衰老、血栓形成等）中的关键地位。进一步，文章总结了以Nur77为靶点的一系列化合物（如Cytosporone B, PDNPA等）的治疗潜力，为开发延缓衰老和治疗年龄相关疾病的新策略提供了重要的理论依据和极具前景的方向。
2 Nur77的分子结构与生物学功能
Nur77，由NR4A1基因编码，是NR4A核受体亚家族的成员，也被称为NGFIB、TR3等。其蛋白结构包含A/B、C、D、E四个主要结构域，具备核受体的典型特征：N端配体非依赖性转录激活域（AF-1）、保守的锌指DNA结合域（DBD）、可变铰链区以及C端配体结合域（LBD），后者包含配体依赖性转录激活域（AF-2）。尽管拥有LBD，Nur77缺乏典型的配体结合口袋，至今未发现明确的内源性配体。
Nur77的生物学功能复杂多样，不仅体现在其作为转录因子的基因组功能上，还体现在其通过亚细胞定位实现的非基因组功能上。
2.1 Nur77的亚细胞定位与功能
Nur77的亚细胞定位是其发挥非基因组功能的关键。研究发现，Nur77可以从细胞核转运至线粒体。在线粒体中，Nur77的LBD与抗凋亡蛋白Bcl-2相互作用，诱导Bcl-2构象改变，暴露其BH3结构域，从而将其从抗凋亡蛋白转变为促凋亡蛋白，增加线粒体膜通透性，启动细胞色素c等凋亡前体的释放，最终引发非基因组的、线粒体介导的凋亡通路。其转运机制涉及RXRα、Bcl-2、MAPK和Akt等多种调控因子。除了线粒体，Nur77也能定位于内质网（ER）。在ER上，Nur77与ER定位的Bcl-2相互作用，触发ER内Ca2+的早期释放，引发ER应激，并通过caspase-4依赖性途径诱导凋亡，同时也会激活下游的线粒体应激和caspase-9。因此，靶向Nur77的亚细胞定位过程，可能为调控多种疾病中的细胞死亡和炎症提供有前景的治疗策略。
2.2 Nur77的转录调控与功能
作为孤儿核受体，Nur77可作为即刻早期基因被多种刺激激活，进而调控靶基因的转录。它能以单体形式结合神经生长因子1-β反应元件（NBRE，AAAGGTCA），也能与NR4A家族其他成员（Nor-1或Nurr1）形成异源二聚体结合Nur反应元件（NurRE），或与视黄醇X受体（RXR）形成二聚体识别DR5元件（AGGTCA-NNNAA-AGGTCA），介导视黄酸信号。此外，Nur77还能与Sp1/Sp4、核因子κB（NF-κB）、雄激素受体、雌激素受体α、类固醇受体辅激活子（SRC-1, SRC-2）等转录共调节因子相互作用，形成复合物，共同精细调控下游基因表达。Nur77参与调节的生物学过程广泛，包括免疫稳态、炎症、氧化应激、葡萄糖与线粒体代谢、自噬等，这些过程与衰老的核心机制存在大量交集，表明Nur77可能在衰老生物学中扮演关键角色。
3 Nur77与衰老致病机制的交互作用
衰老伴随着一系列分子和病理变化，Nur77被发现广泛参与调控多个衰老标志。
3.1 干细胞衰老与耗竭
Nur77在多种干细胞类型中起关键调控作用。例如，在Nur77缺陷的小鼠肠道中，肠道干细胞微环境被破坏，增加了对坏死性小肠结肠炎的易感性。在造血系统中，敲除Nur77会导致造血干细胞和髓系祖细胞异常扩增。在肌肉再生过程中，Nur77缺失会导致肌肉干细胞细胞周期停滞，损害其增殖能力，最终导致肌肉组织修复失败。这些发现表明Nur77通过调控干细胞的分化和功能稳态，对于维持干细胞功能至关重要。
3.2 细胞衰老、SASP与慢性炎症
Nur77是衰老相关分泌表型（SASP）和慢性炎症的重要调节因子。Nur77是SIRT1的重要上游调节因子，有助于维持Sirt1蛋白的稳定性。Nur77还能调控cGAS-STING、ASK1-p38、NF-κB等SASP相关信号通路。例如，在LPS诱导的脓毒症模型中，Nur77通过结合p65并阻止NF-κB核转位来抑制过度炎症反应。在骨关节炎中，Nur77通过促进IκBα产生和降低IκB激酶β表达来抑制NF-κB通路，从而抑制破骨细胞分化和骨质疏松。
3.3 基因组不稳定性与表观遗传修饰
Nur77参与DNA损伤反应（DDR）和细胞周期调控。化合物DIM-C-pPhOCH3通过上调Nur77依赖的p21表达，诱导细胞周期G0/G1期阻滞。Nur77还在表观遗传调控中发挥作用，例如，在肝星状细胞中，Nur77与DNMT3b结合，增强GLS1启动子甲基化，促进细胞衰老，从而缓解肝纤维化。
3.4 端粒磨损与端粒酶功能障碍
尽管直接证据有限，但一项2022年的胃癌单细胞研究提出，Nur77可能是通过抑制JNK/Parkin依赖性线粒体自噬来选择性清除具有非经典端粒维持机制（NDTMM）肿瘤细胞的潜在靶点，这为研究Nur77在端粒相关通路中的作用提供了初步依据。
3.5 线粒体功能障碍
Nur77作为细胞应激传感器，在维持线粒体稳态中起关键作用。在骨骼肌中，过表达Nur77可增加线粒体DNA含量，增强氧化代谢，改善线粒体呼吸控制。在帕金森病模型中，Nur77过表达可逆转α-突触核蛋白诱导的氧化损伤，减少线粒体损伤和细胞毒性。在衰老小鼠模型中，Nur77过表达可改善氧化应激反应，减少细胞凋亡，保护卵巢储备功能。
3.6 自噬功能障碍
Nur77在自噬调控中扮演多重角色。化合物Celastrol可促进Nur77从核转运至线粒体，与TRAF2和p62/SQSTM1相互作用，诱导线粒体自噬，发挥抗炎作用。在妊娠期糖尿病模型中，Nur77通过增加Beclin 1表达和LC3II/LC3I比率促进自噬，改善胰岛素敏感性。然而，其作用具有背景依赖性，在血管钙化模型中，乳酸诱导的Nur77表达会抑制BNIP3介导的线粒体自噬；在高糖环境下，Nur77激活p53可导致过度线粒体分裂并抑制线粒体自噬，引起肾功能障碍。
3.7 其他衰老机制
Nur77还参与调控肠道微生物群失调、蛋白质稳态丧失和昼夜节律紊乱等新兴衰老标志。Nur77基因敲除小鼠肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门比率降低，影响肠道屏障功能。作为细胞应激传感器和自噬调节因子，Nur77在维持蛋白质稳态中可能发挥作用。此外，Nur77通过维持SIRT1稳态，可能间接参与调节昼夜节律的准确性和稳定性。
4 Nur77在衰老及年龄相关疾病模型中的应用
4.1 Nur77与年龄相关性心血管疾病
研究表明，Nur77缺失会加剧老年小鼠心脏结构异常、心功能不全和心脏肥大，促进胶原沉积和心肌纤维化。机制上，Nur77通过直接激活GSK-3β转录，部分经由GSK-3β/β-catenin通路缓解年龄相关性心脏纤维化。
4.2 Nur77与年龄相关性肾脏疾病
Nur77缺失会加重老年小鼠肾损伤、肾小管损伤和间质纤维化。Nur77与Smad7相互作用，稳定Smad7，从而抑制TGF-β-Smad2/3信号通路，对抗年龄相关性肾纤维化。Nur77还通过抑制过度DNA损伤信号，减轻肾细胞衰老。
4.3 Nur77与年龄相关性生殖系统
在卵巢中，Nur77表达随年龄增长而下降。Nur77过表达可通过AKT/mTOR信号通路激活线粒体自噬，改善与生殖衰老相关的卵泡数量和性激素水平异常，恢复卵巢功能。在化疗诱导的卵巢早衰（POF）模型中，Nur77过表达可降低p53、p21等衰老标志物水平，延缓卵巢细胞衰老。
4.4 Nur77与血栓形成
衰老增加血栓形成风险。研究表明，Nur77激动剂Csn-B可降低促血栓形成的Ly6Chi单核细胞水平，抑制血栓形成，并在血栓形成后给药可减少血栓生长并加速溶解。这表明靶向Nur77调节炎症性单核细胞活性是治疗深静脉血栓的有前景策略。
5 Nur77靶向化合物在年龄相关疾病中的治疗潜力
Nur77灵活的LBD为药物开发提供了平台。目前已发现多种调节Nur77活性的化合物，如Cytosporone B（Csn-B，激动剂）、PDNPA（抑制Nur77与p38α相互作用）、THPN（诱导Nur77胞质转运）、Celastrol（诱导线粒体自噬）、C-DIMs（Nur77拮抗剂）、黄酮类化合物、白藜芦醇（拮抗剂）等。这些化合物通过调节Nur77的转录活性、蛋白稳定性或亚细胞定位，在癌症、代谢性疾病、炎症性疾病等年龄相关疾病的模型中显示出治疗潜力。然而，其临床转化，尤其是在衰老干预中的应用，仍需进一步研究。
6 总结与展望
Nur77作为一个多功能的衰老调节因子，通过参与能量代谢重编程、干细胞维持、SASP抑制、表观遗传调控、炎症调节、线粒体稳态和自噬等多种衰老核心过程，在年龄相关疾病中发挥关键作用。年龄依赖性Nur77表达下降及其过表达对多种年龄相关病理的改善作用，奠定了其作为新型抗衰老靶点的基础。未来研究应侧重于绘制Nur77的衰老调控网络、设计高选择性Nur77调节剂、开发针对特定年龄相关通路的精准抗衰老策略，并建立可靠的临床前评价体系。通过多学科和转化努力，Nur77有望成为克服现有单靶点策略局限、实现多维度干预衰老和年龄相关疾病的下一代靶点。
7 结论
对Nur77的深入研究为了解衰老机制和开发干预策略提供了新的视角。尽管在临床转化方面面临挑战（如组织特异性效应、潜在致癌风险、缺乏生物标志物等），但针对Nur77“功能选择性”药物的开发、阐明其与其他长寿通路的相互作用以及在人类相关模型中的验证，将推动健康衰老领域的创新，并为应对人口老龄化的全球性挑战提供潜在的突破性解决方案。
