《Genes, Chromosomes and Cancer》：Molecular Landscape of TP53/RB1 Co-Altered Tumors Uncovers Emerging Therapeutic Vulnerabilities
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本综述通过泛癌分析系统阐释TP53/RB1共突变（Co-Alteration）的分子特征，揭示其通过激活细胞周期（CDK/AURKA）和PI3K/mTOR通路驱动肿瘤恶性进展，并为这类侵袭性强、免疫治疗反应差的肿瘤群体提供了靶向治疗新策略。
1 引言
肿瘤抑制基因TP53和RB1在维持基因组稳定性和调控细胞周期进程中的作用已在多种人类恶性肿瘤中得到证实。TP53/RB1共突变通过协同破坏DNA损伤反应和细胞周期调控，显著促进基因组不稳定性、不受控制的增殖，并加速恶性转化和肿瘤进化。这种共突变是跨癌种最常见的同时发生的遗传改变之一，尤其在小细胞癌、神经内分泌癌和肉瘤中频率极高。在EGFR突变肺腺癌（LUAD）中，TP53和RB1的联合失活会显著增加对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药后发生小细胞转化的风险。临床证据一致表明，TP53/RB1共突变与关键上皮性癌症（如EGFR突变LUAD和前列腺癌）的不良预后相关。
2 材料与方法
本研究利用来自cBioPortal的42,371例跨26种癌症类型的泛癌样本的突变数据和拷贝数变异（CNV）数据。根据TP53和RB1的 alteration 状态（包括点突变、缺失、插入、剪接突变和拷贝数臂水平丢失），将肿瘤分为四种基因型：TP53/RB1共突变（TP53/RB1-CO）、仅RB1突变（RB1_only）、仅TP53突变（TP53_only）以及TP53/RB1野生型（TP53/RB1-WT）。最终，2,417例TP53/RB1共突变肿瘤用于进一步分析。采用DESeq2进行差异表达基因（DEGs）分析，使用Metascape进行功能富集分析，并利用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析。
3 结果
3.1 TP53/RB1共突变在不同肿瘤中的分布
在42,371例泛癌样本中，共鉴定出2,417例（5.70%）存在TP53/RB1共突变。其发生率在不同癌症类型间差异显著。呼吸系统肿瘤中共突变频率特别高（10.91%），其中小细胞肺癌（SCLC）发生率最高（72.30%），其次是肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）（29.75%）、肺鳞状细胞癌（LUSC）（8.72%）和肺腺癌（LUAD）（5.18%）。在泌尿系统肿瘤中，膀胱尿路上皮癌（BLCA）的共突变频率为14.22%。其他共突变频率较高的肿瘤类型包括皮肤非黑色素瘤癌（SKCC）（18.24%）、肉瘤（SARC）（16.99%）、胶质母细胞瘤（GBM）（7.54%）、肝细胞癌（LIHC）（6.30%）和食管癌（ESCA）（5.81%）。与早期肿瘤（I期）相比，晚期肿瘤（III期和IV期）的TP53/RB1共突变和仅TP53突变频率更高。
3.2 TP53/RB1共突变与不良临床结局相关
在泛癌队列中，TP53/RB1共突变患者的中位总生存期（mOS）显著短于其他基因型组。这种不良预后效应在按样本类型（原发队列 vs. 转移队列）分层后仍然持续。值得注意的是，尽管共突变患者具有中等到高的肿瘤突变负荷（TMB），但他们对免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床反应较差，mOS最短（13个月），而TP53/RB1-WT患者的mOS最长（33个月）。多变量Cox回归分析表明，TP53和RB1突变状态可能与TMB一样，是ICI临床反应的独立预测因子。
3.3 TP53/RB1共突变肿瘤的组织特异性突变景观
对TP53/RB1共突变肿瘤的突变景观分析发现，除了TP53和RB1外，最常见的共突变基因涉及染色质重塑（CREBBP, ARID1A）和PI3K信号通路（PIK3CA, PTEN）。同时，观察到组织特异性的突变模式：在TP53/RB1共突变的LUAD中，EGFR突变占主导地位（52%）；在胰腺癌（PAAD）中，KRAS突变近乎普遍（88%）；在结直肠癌（COADREAD）中，APC突变频率高（77%）。TP53/RB1共突变的SCLC富含NOTCH1和CREBBP等改变。
3.4 TP53/RB1共突变肿瘤展现独特的生物学通路
基因集富集分析显示，与无非共突变肿瘤相比，TP53/RB1共突变肿瘤显著富集于神经元发育和细胞周期进程相关的基因集，而与细胞外基质、免疫反应和炎症相关的通路则一致性地呈现去富集。单样本GSEA（ssGSEA）进一步证实，共突变肿瘤中E2F靶点、G2/M检查点、DNA修复、MYC靶点和有丝分裂纺锤体等基因集显著富集。
3.5 TP53/RB1共突变肿瘤具有潜在的治疗脆弱性
差异表达分析发现CCNE2在多个癌种的TP53/RB1共突变肿瘤中持续上调。PPI网络分析显示CCNE2与AURKA、CDK1、CDK2等细胞周期相关蛋白直接相互作用，且这些互作蛋白在共突变肿瘤中表达显著升高。基于癌症细胞系百科全书（CCLE）药物筛选数据的分析揭示了共突变肿瘤独特的治疗脆弱性：它们对细胞周期抑制剂（如CDK抑制剂AT7519、AURKA/AURKB抑制剂GenentechCpd10）以及PI3K/mTOR通路抑制剂更敏感，但对受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂和MAPK/ERK通路抑制剂（如Trametinib和Dabrafenib）表现出耐药性。
4 讨论
本研究证实TP53/RB1共突变定义了一个具有失调的细胞周期/染色质通路和免疫治疗反应降低的侵袭性癌症亚群。其分子特征包括频繁的染色质重塑和PI3K通路改变，以及细胞周期、DNA修复和神经元发育通路的上调。药物敏感性分析表明，靶向CDK、AURKA或PI3K/mTOR信号通路是针对这一高危亚群的有前景的治疗策略。然而，本研究存在一些局限性，如数据来源异质性、神经内分泌肿瘤样本量有限以及临床信息不完整等。未来需要在更大规模、注释更完善的患者队列中进行研究以验证这些发现。
作者贡献、资金与利益冲突
研究概念和设计由Xuetao Li、Jun Hou和Shuquan Wei完成。数据分析由Xuetao Li进行。手稿起草由Xuetao Li、Jun Hou和Shuquan Wei完成。所有作者均认可最终稿件。本研究得到广州市科技计划项目和国家自然科学基金的资助。作者声明无利益冲突。
