《Molecules and Cells》：Amygdala-hippocampus circuit regulates stress coping via mGluR5-dependent BDNF signaling
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本研究揭示了基底外侧杏仁核-腹侧海马环路通过mluR5-CREB-BDNF信号通路特异性调控应激诱导的被动应对行为的新机制。研究人员通过光遗传学、病毒示踪和分子生物学技术，发现BLA-vHPC环路在应激应对中起主导作用，其分子机制涉及CREB磷酸化调控BDNF转录，为抑郁症的环路特异性治疗提供了新靶点。
当我们面对无法逃避的压力时，大脑会启动特定的应对策略——或是积极抗争，或是被动保存能量。这种"被动应对"行为在重度抑郁症患者中表现得尤为明显，成为导致社会功能退缩的核心症状。尽管前额叶皮层和海马体功能异常已被证实与抑郁相关，但不同神经环路如何特异性调控应对策略的机制仍不明确。特别是在代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）这个潜在治疗靶点上，其在特定神经环路中对被动应对行为的调控作用更是研究的空白点。
在这项发表于《Molecules and Cells》的研究中，韩国大邱天主教大学药理学系的Tae-Eun Kim团队通过精巧的环路操控实验，揭示了基底外侧杏仁核（BLA）向腹侧海马（vHPC）的投射在调控被动应对行为中的主导作用。研究人员发现，虽然慢性社交挫败应激（CSDS）同时降低了vHPC和内侧前额叶皮层（mPFC）中的mGluR5表达，但激活BLA-vHPC环路比激活BLA-mPFC环路能更有效地改善应对行为。
研究团队运用多项关键技术展开探索：通过光遗传学技术精确操控BLA向mPFC和vHPC的神经投射；利用病毒载体在特定脑区过表达或敲低mGluR5基因；采用慢性社交挫败应激和亚阈值社交挫败应激模型诱导小鼠抑郁样行为；通过Western blot和染色质免疫沉淀（ChIP）技术分析信号通路蛋白表达和转录因子结合情况。
mGluR5在BLA接收环路中调控应激诱导的社交回避和应对策略
研究人员首先在mPFC和vHPC中操纵mGluR5表达，发现mGluR5过表达不仅能挽救CSDS诱导的社交回避，还能通过减少强迫游泳测试中的不动时间促进主动应对。相反，mGluR5敲低在vHPC中引发了显著的被动应对行为，而在mPFC中仅产生轻微影响。这些结果表明mGluR5在两者中都至关重要，但vHPC中的mGluR5在调控应对策略中作用更为突出。
BLA-vHPC环路在应激应对中的主导作用优于BLA-mPFC环路
通过光遗传学同时操控两条环路，研究揭示了有趣的功能分离现象：在社交行为方面，两条环路呈现互补关系；而在应对行为方面，BLA-vHPC环路显示出层级优势——即使同时激活BLA-mPFC环路，抑制BLA-vHPC环路仍会引发被动应对，表明vHPC在调控应对策略中具有主导地位。
mPFC和vHPC在应激诱导行为中涉及不同的分子机制
药理实验发现，mPFC中的PI3K-Akt通路主要调控社交行为，而不影响应对行为；相反，vHPC中的MAPK/ERK通路不仅调控社交互动，还显著影响被动应对行为。这种区域特异性的信号通路差异解释了不同脑区在调控特定行为维度上的功能分离。
慢性社交挫败应激不改变mPFC中的Bdnf转录
在mPFC中，应激并未改变CREB磷酸化水平或BDNF转录，但成熟BDNF与前体BDNF的比率降低，表明该区域的缺陷主要在于BDNF的翻译后加工过程而非转录调控。
慢性社交挫败应激改变vHPC中的Bdnf转录
与mPFC形成鲜明对比的是，在vHPC中，易感小鼠显示磷酸化CREB（p-CREB）水平降低，并且p-CREB在BDNF启动子IV上的结合减少，直接导致成熟BDNF表达下降。这一CREB依赖性的转录抑制机制特异性地发生在vHPC中，与被动应对行为密切相关。
研究结论表明，BLA-vHPC和BLA-mPFC环路以层级组织方式调控应激相关行为，其中vHPC通过mGluR5-ERK-CREB-BDNF信号通路主导被动应对策略的形成。这种环路和分子水平的功能分离为理解抑郁症的症状异质性提供了新框架，提示针对特定症状集群的精准治疗策略可能通过干预特定神经环路实现。
该研究的深刻意义在于将抑郁症状分解为不同神经环路调控的行为维度，突破了传统上将抑郁症视为单一疾病的观念。尤其是发现BLA-vHPC环路通过mGluR5-CREB-BDNF通路特异性地调控被动应对行为，为开发针对消极、退缩等核心抑郁症状的精准治疗方案提供了理论依据。未来针对这一通路的干预措施，如mGluR5阳性变构调节剂或针对海马体的神经调控技术，可能为那些表现为显著被动应对特征的抑郁症患者提供新的治疗选择。
