综述：金纳米簇：一种基于原子级精确聚集技术的新型药物及其在生物医学领域的应用

《Nano Today》：Gold nanoclusters - A promising atomically precise atomic aggregation-based drug and its biomedical applications

金纳米簇（Au NCs）因原子级精准结构、良好生物相容性、快速肾清除及独特生物学效应，成为纳米医学领域重要候选药物。本文系统综述了原子级精确Au NCs的合成策略及其生物效应与医学应用，包括抗肿瘤、抗病毒、抗菌及免疫调节作用机制，并探讨了其光成像、光动力治疗及放疗增敏等应用前景，最后总结了当前研究进展与未来挑战。

　　

赵超|张源|张春宇|高学云

山东农业大学化学与材料科学学院，中国山东省泰安市271018

摘要

金纳米簇（Au NCs）因其精确的结构组成、良好的生物相容性、更快的肾脏清除率以及独特的生物效应而被视为最有前景的纳米医学材料。它们在抑制肿瘤、抗病毒、抗菌以及免疫调节方面展现了出色的潜力。同时，Au NCs的生物效应在很大程度上受到其制备过程中所采用合成策略的影响。在本文中，我们总结了实现原子级精确Au NCs良好生物相容性的合成策略，并强调了它们的生物效应及其作为生物医学药物的潜在应用。Au NCs的生物效应取决于其结构和组成。因此，本文总结了多种获得生物相容性Au NCs的合成方法，并讨论了它们的物理化学性质、生物安全性和代谢特征。其次，我们探讨了Au NCs在诊疗和药物递送中的生物医学应用，强调了它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌和免疫调节方面的应用前景。最后，我们对Au NCs的合成及其生物医学应用的现状和未来研究方向进行了展望。我们希望这篇综述能为获得具有良好生物相容性的原子级精确Au NCs提供全面的合成策略，并帮助人们全面理解其生物医学应用。

引言

随着纳米科学和纳米技术的快速发展，纳米医学作为纳米材料应用的一个重要分支，在过去二十年里取得了显著进展。纳米医学从最初的脂质体包裹纳米药物阶段发展到了设计用于治疗多种疾病的先进药物递送系统。回顾纳米医学的发展历程，无机纳米医学的发展经历了从侧重于生物医学成像到针对疾病治疗的目标平台设计的转变，最终形成了结合免疫微环境调控与靶向治疗的综合体系[1]。尽管靶向递送、主动靶向设计、增强渗透性和滞留效应（EPR效应）、联合治疗效应以及有利的药代动力学等优点显著改善了纳米医学的治疗效果[2]，但仍存在一些需要克服和探索的挑战，如精确的成分信息、低药物利用率以及毒性与疗效之间的平衡。在这些挑战中，纳米医学材料的良好分散性、均匀性和精确的成分信息对于其成为可行的药物开发选项至关重要。幸运的是，原子级精确金属纳米簇（metal NCs）的出现使这一梦想成为现实，因为没有两个纳米颗粒是完全相同的。

核心尺寸小于2纳米的金属纳米簇通常包含几十到数百个金属原子。这些超微小的颗粒具有Femi波长的电子，使其展现出离散的电子结构、可调的HOMO-LUMO能级跃迁以及尺寸依赖性的光学性质[3],[4],[5]。同时，金属纳米簇的尺寸介于金属原子和传统纳米颗粒之间，研究其结构和生长过程有助于我们理解纳米颗粒的演变和生长机制，也有助于了解金属离子或纳米颗粒在生物系统中的最终命运和相互作用机制。金属纳米簇的荧光特性源于最高占据轨道和最低未占据轨道（HOMO-LUMO）之间的电子跃迁，其选择性的酶样催化活性和免疫调节性能使其成为生物医学科学多个领域的理想候选材料。虽然某些金属纳米簇具有杀死肿瘤细胞、抑制细菌、对抗病毒和调节免疫活动的潜力，但它们的进一步应用受到潜在毒性的限制。例如，银纳米簇（Ag NCs）可能表现出毒性，导致正常细胞受损甚至死亡，破坏正常菌群平衡，甚至产生神经毒性[6]。同样，铂纳米簇（Pt NCs）在一线抗肿瘤药物浓度下表现出良好的生物安全性，但必须仔细评估和研究其毒性的可能性，因为这取决于代谢过程中产生的铂离子对DNA的损伤[7]。因此，在将金属纳米簇作为生物医学治疗手段时，必须谨慎平衡其生物效应和毒性。

Au NCs通常表现出良好的体内生物安全性，这一优势源于其高效的肾脏清除能力。这种清除能力减少了长期在体内的滞留和在重要器官中的非靶标积累，从而降低了毒性风险[8],[9]。最近的机制研究表明，超微小的Au NCs能够被有效过滤和排泄，绕过了单核吞噬系统的广泛隔离[10]。更重要的是，研究表明肾脏清除是一个主动调节的过程：在肾小球处，屏障作用类似于一个原子级精确的“带通滤波器”，尺寸依赖性与糖萼的相互作用决定了清除速率[11]；近端肾小管则通过电荷依赖的“细胞器挤压”机制主动清除内吞的纳米颗粒，确保即使是经过生物转化的物质也能被清除[12]。这些关于电荷和尺寸特异性清除途径的基础认识为安全、可临床应用的基于Au NCs的纳米医学产品的合理设计提供了关键框架。

Au NCs的结构可调光学性质覆盖了从紫外（UV）区域到近红外II（NIR-Ⅱ）区域，使其成为生物传感器和生物成像应用的理想候选材料。其中最具前景的临床应用是利用近红外荧光进行肿瘤手术。在近红外区域，较低的生物背景和高组织渗透性有助于改善成像并指导手术定位。此外，由于Au NCs的荧光量子产率较高，可以通过系间跃迁从三重态到基态产生单线态氧（¹O₂），从而实现荧光成像辅助的光动力疗法。作为高Z元素，Au常被用作放射增敏剂，通过吸收、散射和发射辐射能量来增强局部辐射剂量[13]。与正常组织相比，Au在keV能量范围内的辐射剂量可提高100倍，因此被用于放射治疗[13]。X射线辐射产生的光子、电子、电子-正电子对或荧光也可能引起副作用，最终导致癌细胞损伤。与传统Au纳米颗粒相比，原子级精确的Au NCs在体内的清除速度更快，减少了在肝脏和脾脏中的积累，从而降低了基因表达变化和肝坏死的风险[14]。同时，其稳定的结构也减少了Au NCs降解产生的离子对身体的潜在伤害。一方面，Au NCs可以通过调节关键酶活性或影响病毒转染和复制过程来抑制病毒复制和扩增；另一方面，它们可以通过渗透到细菌内部并诱导活性氧（ROS）的产生来发挥抗菌作用，导致细菌膜氧化和代谢紊乱。最重要的是，Au NCs还能通过上调抗氧化酶的表达水平和抑制促炎细胞因子来发挥抗氧化和免疫调节作用[15]。

总体而言，Au NCs展现了独特的生物效应，在生物医学领域具有巨大的应用潜力。已有大量关于Au NCs的综述，主要集中在其特定的光学性质、合成方法或其广泛的诊断和治疗作用上[16],[17],[18],[19],[20]。然而，需要一篇全面的系统综述来从生物效应的角度阐明其在生物医学研究中的应用。因此，本文旨在探讨其生物效应的机制及其生物医学应用，特别是其在疾病和病原微生物预防、控制和治疗中的应用。如方案1所述，本文主要关注以下几个方面：首先，制备具有良好生物相容性和生物安全性的原子级精确Au NCs的策略；其次，探讨其生物效应机制及其在疾病和病原微生物预防、控制和治疗中的应用；此外，本文还将系统回顾Au NCs的应用前景和挑战，并对未来在生物医学领域的应用提出我们的乐观看法和思考。

部分摘录

生物相容性Au NCs的制备

纳米化学家们渴望获得原子级精确的纳米颗粒，因为这可以克服纳米颗粒的异质性问题，并解决“没有两个纳米颗粒是完全相同”的难题。随着精确表征的纳米颗粒的出现，纳米科学开辟了一个新的方向和领域。原子级精确纳米颗粒为理解从原子到纳米颗粒的形成过程提供了理想的平台。

抗肿瘤生物效应及抗肿瘤策略设计

作为全球性的流行病，癌症每年夺去超过一千万人的生命。早期诊断和精准治疗是延长癌症患者生存期的关键策略。临床治疗中，手术、放疗和化疗是最常用的治疗方法。然而，癌症患者肿瘤切除不完全可能导致严重的风险和并发症。药物耐药性和药物毒性也是一个问题。

结论与展望

作为一种极具前景的纳米医学材料，Au NCs展现出迷人的特性，包括原子级精确的结构、优异的生物相容性、快速的肾脏清除率以及独特的生物效应。其从可见光范围到近红外II区域的可调光学性质使其成为生物医学成像和光动力疗法等领域的理想候选材料。由于血液中Au的长期循环，EPR效应进一步增强了其应用潜力。

作者贡献声明

张源：研究工作。赵超：撰写初稿、研究、资金获取、概念构思。高学云：撰写与编辑、资金获取。张春宇：撰写与编辑、资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。

致谢

本研究得到了山东省自然科学基金（ZR2022MB146）和国家自然科学基金（22334001, 22527808, 22504076, 82303800）的支持。