《NeuroImage》：Personalized Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Reduces Frontal EEG Complexity in Patients with Obsessive–Compulsive Disorder
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本研究针对强迫症(OCD)患者额叶神经活动复杂性异常升高的问题，通过fMRI导航的个性化rTMS干预，发现1Hz右侧前辅助运动区(pre-SMA)刺激可显著降低额叶脑电复杂度指标(ApEn/SampEn/LZC)，且活性刺激组干预后复杂度与健康对照组无差异。结果表明额叶脑电复杂度可作为rTMS神经调控效应的客观生物标志物，为OCD的神经机制研究和治疗评估提供了新视角。
在精神疾病领域，强迫症(Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)是一种令人困扰的慢性疾病，全球约有2%-3%的人受其影响。患者不仅遭受侵入性思维（强迫观念）和重复行为（强迫行为）的折磨，还常常伴有社会功能损害，给个人和社会带来沉重负担。据统计，仅在中国，OCD每年造成的经济负担就高达约53.4亿美元。
目前OCD的一线治疗包括药物治疗（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）和心理治疗（如认知行为疗法），但疗效有限——仅有40%-60%患者对药物有反应，且停药后复发率高。这种治疗困境凸显了开发新治疗策略的迫切性。
重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)作为一种非侵入性神经调控技术，因其安全性高、副作用小、干预时间短而展现出治疗潜力。然而，既往rTMS临床试验结果不一：虽然meta分析证实活性刺激总体优于假刺激，但个别随机试验在主要症状指标（如耶鲁-布朗强迫量表Y-BOCS）上未见显著组间差异。这种不一致可能反映了主观症状量表的局限性，迫切需要更客观的神经生理学指标来评估rTMS的效应。
在此背景下，脑熵(brain entropy)这一概念应运而生。作为复杂性科学的重要指标，脑熵能够量化神经信号的不可预测性和不规则性，近年来已成为神经精神疾病研究中有前景的生物标志物。在OCD中，研究一致报道患者存在神经复杂性升高，包括EEG微状态熵增加、fMRI近似熵或模糊熵升高等。然而，现有研究多集中于患者与健康人的横断面比较，脑熵作为治疗反应动态标志物的临床价值，尤其在rTMS等神经调控干预中的变化规律，尚不明确。
为填补这一空白，安徽医科大学心理健康与心理科学学院的研究团队开展了一项创新研究，成果发表在《NeuroImage》上。他们首次将多模态脑熵指标与个性化rTMS治疗相结合，探讨了OCD患者额叶脑电复杂性的特征及其对神经调控的反应。
关键技术方法
研究纳入44例OCD患者和24名健康对照(Healthy Controls, HCs)。患者随机分入活性或假刺激组，接受连续14天、1Hz的个性化右侧前辅助运动区(pre-Supplementary Motor Area, pre-SMA)rTMS治疗。个性化靶点基于fMRI功能连接(functional connectivity, FC)确定，选择与丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)连接最强的pre-SMA体素。研究采集静息态脑电图(Electroencephalogram, EEG)，计算额叶14个通道的近似熵(Approximate Entropy, ApEn)、样本熵(Sample Entropy, SampEn)和Lempel-Ziv复杂度(Lempel-Ziv Complexity, LZC)，采用线性混合效应模型(Linear Mixed-Effects Models, LMM)分析干预效应。
研究结果
3.1. OCD患者额叶熵和复杂度高于健康对照
基线比较显示，OCD患者在三种复杂度指标上均显著高于健康对照（ApEn: P=0.028; SampEn: P=0.016; LZC: P=0.049），表明OCD患者额叶神经活动复杂性普遍升高。这种复杂性增高可能反映了额叶神经网络调节功能异常，与OCD的病理生理机制密切相关。
3.2. 活性rTMS比假刺激产生更大的额叶熵和复杂度降低
线性混合效应模型分析揭示了时间主效应、刺激类型主效应及二者交互作用的显著性。活性刺激组在三种复杂度指标上均表现出显著的干预前后降低（ApEn: P<0.001; SampEn: P<0.001; LZC: P<0.001），而假刺激组无显著变化。时间×刺激的交互作用进一步表明，活性rTMS对复杂度降低的效应显著大于假刺激。
3.3. 贝叶斯和FDR分析证实活性组复杂度降低的稳健性
贝叶斯t检验和错误发现率(False Discovery Rate, FDR)校正分析为上述发现提供了稳健支持。活性组干预后复杂度值显著低于假刺激组（ApEn FDR P=0.035; SampEn FDR P=0.055; LZC FDR P=0.071），且贝叶斯因子(Bayesian Factor, BF10)显示小到中等程度的证据支持组间差异。
3.4. 活性rTMS使额叶熵和复杂度趋于健康对照水平
干预后，活性刺激组的复杂度值与健康对照无显著差异（所有P>0.70），而假刺激组仍显著高于健康对照（ApEn FDR P=0.041; LZC FDR P=0.049）。这表明活性rTMS能够将OCD患者异常的额叶神经复杂性正常化，使其趋于健康水平。
3.5. 额叶SampEn变化与Y-BOCS反应无显著相关性
有趣的是，尽管脑熵指标显示出显著的神经调控效应，但其变化与临床症状改善（Y-BOCS评分减少≥35%）无显著相关。这可能反映了神经效应与临床症状改善的不同时间进程，或脑熵作为神经活动动态指标与主观症状报告之间的测量维度差异。
3.6. 补充分析
电极水平分析显示，活性刺激组额叶复杂度降低具有空间一致性；基线复杂度不能预测治疗反应；统计功效分析表明研究对检测神经调控效应具有足够效能，但对临床效应检测力不足。
研究结论与意义
本研究通过多维度脑熵指标，首次证实OCD患者存在额叶神经复杂性升高，且个性化rTMS可特异性调控这一异常。研究的重要发现在于：OCD患者在静息状态下表现出额叶脑电复杂度增高，这可能反映了额叶神经网络调节功能异常；活性rTMS能够显著降低这种升高的复杂度，而假刺激无此效应；干预后，活性刺激组的复杂度值与健康对照无差异，实现了神经水平的"正常化"。
这些发现具有重要理论和临床意义。理论上，研究为OCD的神经复杂性异常提供了直接电生理证据，支持"OCD患者额叶神经网络存在功能失调"的假说。方法学上，研究确立了脑熵作为rTMS神经调控效应的客观生物标志物，为未来临床试验提供了更敏感的评估工具。临床上，尽管脑熵变化与短期症状改善未直接相关，但其作为神经靶点参与度的指标，可能为优化治疗参数、预测长期疗效提供重要参考。
研究的局限性包括样本量相对较小、药物治疗混杂难以完全控制、脑熵参数敏感性未系统评估等。未来研究需要在更大样本中验证这些发现，并进一步探索脑熵变化与临床症状改善的长期关系，以及不同刺激参数对神经复杂性的影响。
总之，这项研究首次将多模态脑熵分析与个性化rTMS治疗相结合，为理解OCD的神经机制和评估神经调控疗效提供了新视角，推动了生物标志物指导的精神疾病精准治疗发展。
