[18F]Florbetazine淀粉样蛋白PET的Centiloid标准化定量：一种新型Aβ示踪剂的精准转化与应用评估

《NeuroImage》：Standardized quantification of [18F]Florbetazine amyloid PET with the Centiloid scale

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ) PET定量结果因示踪剂、采集协议和处理流程差异导致的可比性难题，开展了[18F]Florbetazine ([18F]FBZ)这一新型Aβ示踪剂的Centiloid标准化研究。研究人员通过53名受试者的配对[11C]PiB和[18F]FBZ PET扫描，建立了基于SPM和FreeSurfer两种处理流程的Centiloid转化方程，并评估了不同有效图像分辨率(EIR)下的量化精度。结果表明[18F]FBZ SUVR可可靠转化为Centiloid单位，且其量化精度等于或优于[11C]PiB，支持其在临床和研究中的广泛应用，为AD的标准化诊断和疗效评估提供了重要工具。

　　

在阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)研究领域，准确量化大脑中β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)沉积程度至关重要。正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)成像技术使得活体检测Aβ斑块成为可能，然而不同研究中心使用的Aβ示踪剂、扫描设备、重建算法和处理流程各异，导致定量结果难以直接比较。这种"巴别塔"式的混乱严重阻碍了多中心临床试验、纵向研究和数据共享。为解决这一难题，Klunk等人于2015年提出了Centiloid标度，将不同的Aβ PET测量值校准到一个统一标度上，极大促进了AD研究的标准化进程。

[¹⁸F]Florbetazine ([¹⁸F]FBZ)是一种新型Aβ PET示踪剂，其成像特性与"金标准"[¹¹C]PiB相似，但尚未建立其Centiloid转化方程。本研究旨在填补这一空白，建立[¹⁸F]FBZ的Centiloid转化方程，并系统评估其在不同图像处理流程和空间分辨率下的量化性能。

研究人员开展了一项严谨的转化研究。他们招募了53名参与者，包括年轻对照、老年对照、轻度认知障碍患者、AD患者和非AD痴呆患者，每人都接受了配对[¹¹C]PiB和[¹⁸F]FBZ PET扫描以及结构磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)。研究采用两种图像处理流程：标准的SPM(Statistical Parametric Mapping)流程和基于FreeSurfer的解剖学驱动流程。通过线性回归分析，建立了[¹⁸F]FBZ标准化摄取值比(Standardized Uptake Value Ratio, SUVR)与Centiloid单位之间的转化方程。此外，研究还通过图像谐波化模拟了不同有效图像分辨率(Effective Image Resolution, EIR)条件，评估空间分辨率对转化性能的影响。

主要技术方法

研究团队首先使用GAAIN(Global Alzheimer's Association Interactive Network)的[¹¹C]PiB参考数据集验证了本地SPM12和FreeSurfer处理流程。随后对53名本地受试者的配对PET和MRI数据分别进行两种流程处理，计算复合皮质VOI(Volume of Interest)与全小脑参考区域的SUVR。通过线性回归建立[¹⁸F]FBZ SUVR与[¹¹C]PiB SUVR的关系，进而推导出直接转化为Centiloid的方程。采用Hoffman模体进行图像谐波化，生成5mm、6mm和8mm三种目标EIR的图像，评估分辨率影响。所有受试者均来自北京协和医院，研究获得伦理许可和知情同意。

3.1. 标准Centiloid流程的验证

研究团队首先验证了本地SPM12实现与GAAIN参考数据集的一致性。结果显示，案例水平的SUVR与公布的GAAIN值差异在5%以内，年轻对照(YC)和AD患者的平均SUVR分别为1.009±0.049和2.074±0.204，与GAAIN基准高度一致(差异<2%)。转化后的Centiloid值分别为0.0±4.6和100.0±19.2。本地SPM12 Centiloid与GAAIN Centiloid的回归方程为：本地SPM12 Centiloid=0.999×GAAIN Centiloid+0.038 (R²=0.996)，满足Klunk等人提出的重现性标准。

3.2. 使用标准SPM流程对[¹⁸F]FBZ SUVR进行Centiloid校准

处理53名本地受试者的配对数据后，发现[¹¹C]PiB与[¹⁸F]FBZ SUVR存在强线性关系：[¹⁸F]FBZ SUVR_std=0.952×[¹¹C]PiB SUVR_std+0.051 (R²=0.957)。通过此关系计算PiB等效SUVR后，得到直接的Centiloid转化方程：Centiloid=98.6×[¹⁸F]FBZ SUVR_std-99.8。在年轻对照中，[¹⁸F]FBZ的Centiloid值为-2.4±3.5，[¹¹C]PiB为-1.2±3.8，方差比(FBZ/PiB)为0.92，表明[¹⁸F]FBZ具有更优的量化精度。

3.3. 使用FreeSurfer流程对[¹⁸F]FBZ SUVR进行Centiloid校准

FreeSurfer流程处理GAAIN数据集得到YC和AD患者的SUVR分别为0.980±0.061和1.872±0.180。将FreeSurfer衍生的[¹¹C]PiB SUVR转化为Centiloid标度的直接方程为：Centiloid=112.2×[¹¹C]PiB SUVR_fs-109.7。对于本地配对数据，[¹⁸F]FBZ SUVR_fs与[¹¹C]PiB SUVR_std强相关，最终的Centiloid直接转化方程为：Centiloid=110.1×[¹⁸F]FBZ SUVR_fs-108.1。FreeSurfer流程在年轻对照中显示出更低的Centiloid变异性(SD=2.1，方差比=0.55)，反映了其在低淀粉样蛋白水平下更优的量化精度。

3.4. 组间区分和效应大小 across 处理流程和参考区域

基于视觉评估，所有年轻对照、老年对照和除一名路易体痴呆患者外的非AD痴呆患者被分类为Aβ阴性；MCI受试者和所有AD患者为Aβ阳性。在不同处理流程和参考区域下，[¹⁸F]FBZ的SUVR与[¹¹C]PiB高度匹配。所有测试的参考区域在区分Aβ阴性和阳性组时均产生大的Cohen's d效应大小(3.34-5.21)，表明[¹⁸F]FBZ具有优异的诊断性能。

3.5. 空间分辨率对[¹⁸F]FBZ和[¹¹C]PiB SUVR之间线性关系的影响

标准SPM流程中，[¹⁸F]FBZ与[¹¹C]PiB SUVR的线性回归参数受EIR影响最小，全小脑和复合参考区域最为稳定。相比之下，FreeSurfer衍生的回归对空间分辨率更敏感：EIR降低与[¹¹C]PiB-to-[¹⁸F]FBZ回归斜率更明显下降相关。尽管不同EIR间的总体效应大小没有显著差异，但标准流程在8mm EIR时效应大小略高，而FreeSurfer流程在5mm EIR时效应大小略高。

研究结论与意义

本研究成功建立了[¹⁸F]Florbetazine的Centiloid转化方程，证明其SUVR可可靠转化为Centiloid单位。与[¹¹C]PiB相比，[¹⁸F]FBZ表现出相当或更优的量化精度，支持其在AD临床和研究中作为标准化Aβ成像工具的广泛应用。

研究的重要发现包括：[¹⁸F]FBZ在年轻对照中显示出更低的Centiloid变异性(方差比=0.92)，优于多种已建立的[¹⁸F]标记Aβ示踪剂，表明其检测细微Aβ变化的敏感性更高。FreeSurfer流程进一步提高了量化精度，但可能需要对空间分辨率进行特异性校准以确保一致性。

不同参考区域的验证为特殊情况(如小脑摄取异常)提供了替代方案，其中复合参考区域、小脑灰质和全小脑在保持低方差比的同时表现出良好的判别性能。空间分辨率影响的分析揭示了处理流程依赖性效应：标准SPM流程在不同分辨率下稳健，而FreeSurfer流程更敏感，提示高精度量化方法需要充分考虑分辨率影响。

这项研究为[¹⁸F]Florbetazine的标准化应用奠定了基础，推动了AD生物标志物测量的准确性和可比性。未来工作可探索PET-only的Centiloid流程开发、更大样本的验证以及在不同人群和扫描平台中的广泛应用。