《NeuroImage》：Multimodal Quantitative MRI Reveals Age-Related Biophysical Alterations in the Human Brain Across the Adult Lifespan
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本研究通过整合多模态定量磁共振成像（qMRI）与转录组学数据，系统描绘了成人全生命周期（18-80岁）人脑组织特性的年龄相关变化模式。研究人员利用AHEAD数据库的QSM、R1和R2指标，结合艾伦人脑图谱（AHBA）的基因表达数据，揭示了不同脑区随年龄增长呈现的线性与非线性变化轨迹，并识别出与这些影像学变化空间共定位的关键分子通路。研究发现，不同qMRI模态对衰老过程敏感度各异，其中R2在基底节和丘脑等区域显示出最强的年龄预测能力。转录组学分析进一步表明，年龄敏感的影像特征与神经发育、突触功能及神经退行性疾病相关基因表达显著相关。该研究为理解人脑衰老的生物学基础提供了多尺度见解。
随着全球人口老龄化进程加速，理解大脑如何随年龄增长发生变化已成为神经科学领域的紧迫课题。传统研究多关注大脑宏观结构与功能连接的改变，然而，大脑组织在微观层面的生物物理特性——包括细胞构成、髓鞘完整性、铁代谢等——的增龄性变化及其分子基础仍知之甚少。这些微观改变往往是神经退行性病变的早期标志，但因其隐匿性，难以通过常规影像学手段捕捉。定量磁共振成像（qMRI）技术的兴起为解决这一难题提供了新视角。不同于常规MRI，qMRI能提供定量物理参数，如定量磁化率图（QSM）、纵向弛豫率（R1）和有效横向弛豫率（R2*），这些指标对组织水含量、髓鞘、铁沉积等微观环境变化高度敏感，有望揭示大脑衰老的潜在生物学机制。
为了系统描绘成人全生命周期大脑生物物理特性的变化图谱，并探索其背后的分子特征，研究人员开展了一项融合多模态qMRI与空间转录组学的大尺度分析。该研究利用了覆盖18至80岁健康成年人的AHEAD lifespan数据库的7T qMRI数据（包括QSM、R1、R2*），并整合了艾伦人脑图谱（AHBA）的基因表达信息。通过线性回归、广义可加模型（GAM）和ElasticNet回归等多种统计方法，研究人员旨在回答几个关键问题：不同脑区的qMRI指标随年龄呈现何种变化模式（线性或非线性）？哪些脑区对年龄最敏感？这些影像学变化与哪些基因表达模式空间共定位？
本研究发表在《NeuroImage》杂志上，为了完成上述研究，作者主要应用了以下几项关键技术方法：首先，利用AHEAD数据库中105名健康成年人的多模态qMRI数据（QSM、R1、R2*）进行预处理和区域量化分析，该样本队列年龄覆盖18-80岁。其次，采用AAL3图谱将大脑划分为166个感兴趣区（ROI），并利用ANTs软件进行图像配准和区域值提取。第三，运用线性模型、GAM和ElasticNet回归等多种统计模型来识别年龄相关的影像变化模式及重要脑区。第四，整合AHBA提供的转录组数据，通过差异表达分析、功能富集分析（如GO、KEGG、DisGeNET）和空间相关性分析，探索影像变化与基因表达的关联。
3.1. 脑区qMRI指标的年龄相关线性变化
分析显示，三种qMRI指标在全脑范围内呈现出广泛且模态特异的年龄相关变化。QSM在部分脑区（如中扣带回、辅助运动区）随年龄增长而下降，而在壳核、颞上回等区域则随年龄增长而上升。R1指标则表现出广泛的与年龄负相关，尤其在丘脑各亚区（如外侧后核LP、背内侧核MDm）、尾状核和岛叶等区域下降显著。R2*的变化模式与QSM和R1有所不同，在壳核、苍白球、杏仁核等铁含量丰富的皮下结构呈现明显的年龄相关性增加，而在部分丘脑核团（如LP核）则显示下降。这表明不同qMRI指标捕捉了衰老过程中不同的生物物理属性变化。
3.2. 脑qMRI指标年龄相关非线性模式的广义可加模型分析
GAM分析揭示了超越线性关系的复杂年龄变化轨迹。主要观察到三种非线性模式：（1）早中期成年期（18-50岁）变化随后稳定，例如R2在壳核、苍白球的早期增加；（2）中老年期（40岁后）才开始显现的变化，如R2在黑质网状部和中缝核的增加；（3）倒U型曲线，即在中年达到峰值，随后下降，见于角回、颞中回和额下回等区域。这些非线性模式表明大脑衰老并非匀速过程，不同脑区和生物指标有其特定的变化时间窗。
3.3. qMRI指标的组间比较
研究人员将参与者分为青年组（18-30岁）、中年组（31-60岁）和老年组（61-80岁）进行组间比较。结果显示，QSM的组间差异相对较少，而R1和R2则表现出更广泛的年龄组差异。尤为重要的是，青年组与老年组之间的差异最为显著。例如，在壳核，青年组的R2值显著低于老年组，效应量巨大（Cohen’s d > 1.8）。累积显著性指数（CSI）分析指出，壳核、岛叶、丘脑（如LP核、VPL核）等区域是跨模态的年龄敏感区域。这些区域可能作为追踪脑衰老进程的关键影像学生物标志物。
3.4. 基于ElasticNet回归的特征选择与区域重要性排序
为识别对年龄预测最重要的脑区，研究人员应用了ElasticNet回归进行特征选择。在单一模态模型中，R2仅用50个脑区就达到了最佳的预测性能（平均绝对误差MAE = 9.36），优于QSM（MAE = 12.03，需139个区）和R1（MAE = 10.99，近乎全脑）。当融合三种模态信息时，模型仅需34个脑区即可达到与R2单模态相当的性能，表明多模态信息存在协同效应。重要性排名靠前的脑区包括壳核、杏仁核、黑质致密部以及丘脑的多个亚核（如MDm、LP、AV核），再次凸显了皮层下结构，特别是基底节-丘脑环路在脑衰老中的核心地位。
3.5. qMRI指标与转录组学的年龄依赖性关联
为揭示qMRI变化背后的分子机制，研究将影像学发现与AHBA的基因表达数据进行了空间关联分析。结果发现，与年龄相关的qMRI变化模式与特定基因表达谱显著共定位。例如，与R1变化相关的基因显著富集于髓鞘形成、轴突发育、GABA代谢、氧化磷酸化等通路，并与亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关基因集重叠。与QSM和R2*相关的基因则更多地富集于铁调节、氧化代谢、线粒体功能、BDNF信号通路、长时程增强（LTP）以及MAPK、mTOR等细胞内信号转导通路。这些通路共同指向突触可塑性、细胞应激反应和能量代谢在脑衰老中的关键作用。空间相关性分析进一步显示，这些差异表达基因在丘脑等年龄敏感脑区呈现高表达，并与qMRI指标的效应量显著相关。
结论与讨论
本研究通过多模态qMRI与转录组学的整合分析，系统刻画了成人大脑生物物理特性跨越全生命周期的变化 landscape。研究揭示脑衰老是一个高度异质性的过程，不同脑区和生物物理属性遵循不同的时间动态变化模式，包括线性下降、线性上升、早期变化后平台期以及倒U型曲线等多种轨迹。皮层下结构，特别是基底节（壳核、苍白球）和丘脑，被一致地识别为对年龄变化最敏感的核心区域。转录组学关联分析为这些影像学表型提供了潜在的分子解释，表明年龄相关的qMRI变化与神经发育、突触功能、髓鞘维持、能量代谢以及神经退行性病变相关的基因程序在空间上共存。
该研究的重要意义在于：首先，它提供了迄今为止对成人全生命周期大脑多参数定量影像变化最全面的描述之一，揭示了衰老的非线性动态特征。其次，通过将影像表型与基因表达相关联，为理解大脑衰老的生物学基础提供了新线索，提示微观结构的改变与特定的分子通路活动有关。最后，研究所识别出的关键年龄敏感脑区和影像指标，为未来开发用于早期识别神经退行性病变风险的影像学生物标志物提供了候选靶点。需要注意的是，影像-基因关联是空间共定位关系，其因果机制需要未来纵向研究和遗传学设计进一步验证。总之，这项工作深化了对健康脑衰老多尺度生物机制的理解，为探索病理性衰老的偏离奠定了基础。
