一项结合生物信息学分析的孟德尔随机化研究揭示，肠道微生物群通过BAFF-R因子在心力衰竭和阿尔茨海默病的发展中起中介作用

《Neuroscience》：A Mendelian randomization study with bioinformatics analysis reveals gut microbiota mediates in heart failure and Alzheimer’s disease via BAFF-R

基于孟德尔随机化分析发现心衰（HF）与阿尔茨海默病（AD）存在因果关联，肠道菌群（GM）通过特定代谢通路（支链氨基酸合成与嘧啶核苷酸合成II）及免疫细胞（BAFF-R on CD20-）的中介作用介导两者关系，免疫相关通路基因差异进一步佐证。

　　

Lv Zhou|王志天|姜颖|王梦雪|李晓莉|任庆国

东南大学医学院附属中大医院神经内科，江苏省脑科学与医学重点实验室，南京210009，中国

摘要

背景

心力衰竭（HF）与阿尔茨海默病（AD）之间的因果关系仍存在争议，由HF引起的AD的机制也尚未完全明了。

方法

本研究旨在利用双样本孟德尔随机化（MR）方法探索HF与AD之间的潜在遗传因果关系，并通过中介MR进一步探讨其背后的遗传机制。生物信息学分析为研究提供了额外的证据。

结果

通过双样本MR方法，我们发现了HF与AD之间的因果关联。来自细致的两步MR分析的结果揭示了肠道微生物群（GM）在HF-AD相互作用中的中介作用。特别是，我们识别出了一些具有显著相关性的代谢途径：一条对支链氨基酸（BCAAs）生物合成至关重要的超级途径，以及嘧啶脱氧核苷酸从头合成II途径。我们的发现不仅限于代谢层面，还表明BAFF-R蛋白在CD20免疫细胞中是GM-AD途径中的关键介质。生物信息学分析显示，在HF和AD患者中，免疫相关途径中的差异表达基因有显著富集。

结论

我们对HF、AD以及肠道-神经免疫相互作用之间的关系进行了全面的遗传学分析，强调了GM和免疫细胞作为治疗靶点的潜力。

引言

心力衰竭（HF）是一种复杂且严重的疾病，其特征是发病率和死亡率升高、功能状态下降以及生活质量降低，给医疗系统带来了巨大负担（Heidenreich, 2024）。全球有超过6400万人患有HF，这已成为一个重大的公共卫生挑战，需要共同努力来减轻其对社会和经济的影响。

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的痴呆类型，表现为记忆和认知功能的逐渐恶化（Scheltens et al., 2021）。在AD的晚期阶段，患者往往丧失独立生活的能力，导致高昂的护理费用（Scheltens et al., 2021）。因此，AD对个人、家庭和社会整体都造成了巨大的健康和经济负担。

目前关于HF与AD之间相互作用的讨论仍处于初步阶段，两者之间的因果关系仍存在争议。一项荟萃分析指出HF患者患AD的风险更高（Sun et al., 2023），纵向研究也证实了这一人群中痴呆和AD风险的增加（Rusanen et al., 2014）。神经影像学研究支持这些观察结果，显示HF患者的大脑变化与AD相似，表明HF可能对神经系统产生影响（Alosco and Hayes, 2015）。然而，一些研究（如丹麦队列研究）得出的结果为阴性，表明HF-AD关系的强度存在差异（Adelborg et al., 2017）。先前研究的局限性，如样本量小以及潜在的混杂因素（包括社会文化人口统计学特征和脑血管病史），也影响了因果关系的解释。

其生物学机制同样复杂。HF导致的心输出量减少可能引起脑灌注不足，从而引发认知衰退（Sposato et al., 2017）。激活的神经激素系统和炎症可能在HF中起作用，这与AD的脑病理机制相似（Cermakova et al., 2015）。此外，关于肠道微生物组在认知功能中作用的研究为这一话题带来了新的视角。肠道微生物群组成的变化与HF相关，并可能通过调节免疫反应和产生神经活性代谢物来发挥作用（Tang et al., 2019）。鉴于肠道微生物组与中枢神经系统之间存在双向通信（Zang et al., 2023），推测肠道微生物组可能是HF与AD之间关系的关键中介。这一观点强调了认知衰退的复杂性，以及需要采取整体方法来考虑体内各种系统的相互作用。

孟德尔随机化（MR）利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）来推断因果关系（Lawlor et al., 2008）。同时，大规模的全基因组关联研究（GWAS）已经确定了与HF相关的SNP位点，为MR研究HF与AD等疾病之间的因果关系奠定了基础。

本研究采用双样本孟德尔随机化方法来探讨HF与AD之间的潜在遗传因果关系，并通过中介MR进一步阐明其背后的遗传机制。此外，我们还利用生物信息学方法进行了验证。这种综合方法可能揭示HF-AD相互关联的新机制，可能涉及肠道-神经免疫系统的调节。

研究设计

本研究采用了两阶段方法，包括MR分析和生物信息学分析。MR分析的原理和工作流程如图1所示。首先，我们利用双样本MR方法确定HF与AD之间的潜在因果关系。随后，我们进行了两步MR分析（即中介孟德尔随机化），以评估肠道微生物群（GM）在HF与AD关系中的中介作用。

结果

为了整合不同分析层次的结果，我们构建了一个示意图，总结了本研究的多层次分析发现（图2）。

讨论

本研究利用双样本MR方法建立了HF与AD之间的因果联系，发现两者之间存在正相关。两步MR分析进一步阐明了肠道微生物群在HF-AD关系中的中介作用，特定代谢途径显示出显著相关性。免疫细胞在该途径中的中介作用也被确认，突显了HF、肠道微生物群和AD之间的相互关联机制。生物信息学方法被用于识别

结论

总之，本研究采用先进的双样本MR方法建立了HF与AD之间的因果关系，发现两者之间存在显著的正相关。两步MR分析的创新应用揭示了肠道微生物群在HF-AD相互作用中的中介作用，特别是某些代谢途径（“支链氨基酸生物合成的关键超级途径”和“嘧啶脱氧核苷酸从头合成II途径”）的作用。

作者贡献声明

Lv Zhou：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，正式分析，数据管理，概念构思。王志天：撰写 – 审稿与编辑，正式分析，数据管理。姜颖：撰写 – 审稿与编辑，验证。王梦雪：撰写 – 审稿与编辑，可视化，验证，正式分析。李晓莉：撰写 – 审稿与编辑，监督，研究实施，数据管理。任庆国：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

不适用。