《Neuroscience》：Bridging ancient substances and modern psychiatry: the role of classic psychedelics in depression treatment
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经典致幻剂作为抑郁症（MDD）替代疗法的研究进展及机制分析。本文通过文献综述探讨LSD、裸盖菇素等致幻剂通过激活5-HT2A受体，促进神经可塑性（如神经发生）和跨脑网络整合，改善抑郁症状的潜在机制，并对比传统药物在疗效与耐受性上的差异，指出当前研究的局限性与未来方向。
作者：Guilherme Lodetti、Gislaine Zilli Réus、Eduardo Pacheco Rico
巴西圣卡塔琳娜州克里丘马市南圣卡塔琳娜大学（UNESC）健康科学研究生项目转化精神病学实验室
摘要
尽管通常会为重度抑郁症（MDD）患者开具药物治疗方案，但仅有不到一半的患者能够实现症状缓解。此外，许多患者对药物治疗表现出不耐受反应，这凸显了探索新的治疗方式的必要性。本文对经典致幻剂作为MDD治疗替代方案进行了叙述性综述，并探讨了致幻剂产生抗抑郁效果的机制。同时，回顾了近期关于使用致幻剂治疗抑郁障碍的相关研究。主要通过PubMed数据库搜索相关索引文章，关键词包括“致幻剂”、“MDD”、“抑郁症”和“治疗”。研究表明，经典致幻剂主要作用于5-HT2A受体，增强感觉与躯体运动脑网络之间的相互作用。这些物质在治疗精神疾病方面发挥着重要作用，并且能够产生与传统治疗方法相当的长期行为改变。因此，它们与这些疾病的管理密切相关。最新研究显示，经典致幻剂在缓解抑郁症状方面具有良好效果，这一结论已在临床和实验研究中得到证实。情绪改善可能源于其对与神经可塑性相关的分子靶点的影响，包括促进神经发生以及与下游和上游信号通路相关的行为反应。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种复杂且异质性较高的疾病，其特征是持续的低落情绪和/或快感缺失，同时还伴有认知症状和身体症状（McHugh, 2019）。根据美国精神病学协会的标准，临床诊断需满足以下条件：至少五种症状持续存在两周以上（American Psychiatric Association, 2013）。其中至少一种症状必须是低落情绪或快感缺失（兴趣或愉悦感的丧失），其他症状还包括体重变化、嗜睡、沮丧、死亡念头、躁动或精神运动迟缓、疲劳或精力丧失、注意力或思维能力下降（American Psychiatric Association, 2013）。MDD是15至29岁人群中第二大死亡原因，主要由于自伤行为，如自杀（World Health Organization, 2024）。
目前，MDD的治疗方法可分为心理治疗和药物治疗，具体取决于病情的严重程度。药物治疗基于单胺假说，该假说源于20世纪60年代对抗抑郁药疗效的研究，认为MDD的发病机制与多巴胺（DA）、血清素（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等神经递质的缺乏或失衡有关（Coppen, 1967; Belmaker and Agam, 2008）。现有的治疗方法包括多种化学类型的药物，如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），以及20世纪60年代末出现的经典抗抑郁药（Fekadu et al., 2018）。此外，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和5-HT-NE再摄取抑制剂（SNRIs）于20世纪80年代末问世，至今仍在使用。还有一些调节5-HT2受体的药物（主要为5-HT2受体拮抗剂），以及针对特定情况的非典型抗抑郁药（如四环类和单环类抗抑郁药）。尽管广泛使用抗抑郁药进行治疗，但仅有不到一半的患者能够通过单一药物实现症状缓解。许多患者对药物存在不耐受现象，这进一步强调了开发新治疗方法的必要性（Pacher et al., 2001）。
尽管医疗保健水平有所进步，MDD的发病率仍然较高，且患者面临较高的发病率和死亡率（Petit et al., 2014）。因此，需要新的疗法来提高治疗效果，同时减少副作用（Cuijpers et al., 2014）。近年来，越来越多的研究致力于探索各种致幻剂，发现它们在治疗精神疾病方面具有巨大潜力（Mastinu et al., 2023, Carhart-Harris et al., 2021, Costa et al., 2024, Fonseca et al., 2025, Giovannetti et al., 2020, Goodwin et al., 2023, Kuypers, 2020, Liu and Zhou, 2025, McKenna and Riba, 2016, Murphy et al., 2022, Nutt et al., 2023, Nutt et al., 2023b, Pagni et al., 2025）。鉴于这些情况，致幻剂疗法作为一种替代治疗方案正逐渐受到重视（Anderson et al., 2020）。因此，本文通过梳理当前关于使用致幻剂治疗抑郁症的研究成果，指出了现有研究的不足与局限性。
致幻剂
根据化学结构，经典致幻剂（如LSD、裸盖菇素、麦斯卡林和N,N-二甲基色胺（DMT）可分为三类（Hofmann et al., 1958, Rinkel, 1966, Kelmendi et al., 2022）。裸盖菇素和DMT属于同一类，因为它们都是从色氨酸（一种在植物和动物中广泛存在的必需氨基酸）生物合成的简单色胺类化合物（McKenna et al., 1984）。LSD则是一种复杂的化合物。
讨论与未来展望
近期多项研究结果表明，经典致幻剂对焦虑和抑郁症状具有积极作用，无论是在治疗难治性抑郁症患者的临床试验中，还是在实验研究中都是如此。据认为，致幻剂带来的情绪改善主要通过与神经可塑性和脑细胞存活相关的多种分子靶点相互作用实现的。
数据来源
作者确认本文支持的研究数据已包含在文章中。如需原始数据，可联系Eduardo Pacheco Rico获取。
作者贡献声明
Guilherme Lodetti：撰写与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据管理、概念框架构建。
Gislaine Zilli Réus：撰写与编辑、概念框架构建。
Eduardo Pacheco Rico：撰写与编辑、监督工作、资金筹集、概念框架构建。
资金支持
本研究得到了FAPESC（EPR研究项目，编号12/2020-2021TR000640）和CNPq（通用资助项目，编号429302/2018-5及GZR项目，编号406306/2023-0）的支持。Unesc同时提供了EPR和GZR项目的资助。GZR是CNPq项目的1D研究员。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
