《Non-coding RNA Research》：The circular RNA landscape: Biogenesis, functions, identification pipelines, and biomedical applications
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这篇综述系统阐述了环状RNA（circRNA）的闭环结构、组织特异性表达和稳定性等特征，重点介绍了其通过反向剪接等机制生成的过程，以及作为microRNA海绵、蛋白质支架、翻译模板等多样化功能。文章还详述了基于RNA测序和机器学习的新型鉴定工具，并探讨了circRNA在癌症、神经退行性疾病等领域的生物标志物和疫苗开发潜力，为circRNA的临床转化研究提供了重要参考。
环状RNA（circRNA）是一类具有闭合环状结构的RNA分子，与线性RNA相比具有更高的稳定性、更长的半衰期和组织特异性表达特征。这类分子曾被认为是剪接过程的副产物，但随着RNA测序（RNA-seq）和生物信息学技术的发展，研究发现circRNA在基因表达调控、转录翻译、蛋白质结合等细胞过程中发挥重要作用。
环状RNA：从生物发生到降解
circRNA主要通过反向剪接机制形成，该过程中下游5′剪接供体与上游3′剪接受体连接形成闭合环状结构。其生成机制主要包括外显子跳跃驱动的环化、内含子配对驱动的环化以及RNA结合蛋白（RBP）驱动的环化。除了经典的核编码circRNA外，还存在线粒体编码的环状RNA（mecciRNA）、环状内含子RNA（ciRNA）和tRNA内含子环状RNA（tricRNA）等亚类。circRNA的稳定性得益于其环状结构对核酸外切酶的抵抗能力，其降解主要通过内切核酸酶（如RNase L）、m6A介导的降解途径以及结构介导的RNA降解（SRD）等机制完成。
环状RNA的功能机制
在细胞核内，外显子-内含子环状RNA（EIciRNA）可通过与U1 snRNP和RNA聚合酶II相互作用调控亲本基因的转录。在细胞质中，circRNA可作为microRNA海绵（如ciRS-7吸附miR-7），或作为蛋白质支架促进蛋白复合物形成（如circAmotl1支架PDK1和AKT）。部分circRNA还含有内部核糖体进入位点（IRES）或m6A修饰，能够通过非帽依赖方式翻译成蛋白质或多肽。这些功能使circRNA在细胞增殖、分化、免疫调节等生理过程以及癌症、心血管疾病、代谢性疾病等病理过程中发挥关键作用。
环状RNA的鉴定与表征
circRNA的鉴定方法包括RNase R酶处理实验和基于RNA-seq数据的生物信息学分析。常用工具如CIRI、CIRCexplorer3、find_circ等可通过检测反向剪接位点进行circRNA识别。近年来，长读长测序技术和机器学习算法（如circDeep、PredcircRNA）的应用显著提高了circRNA检测的准确性和效率。circRNA在细胞外囊泡（EV）中稳定性较高，可通过液体活检在血液、尿液等体液中检测到，这为其作为疾病生物标志物提供了便利。
环状RNA的生物医学应用
由于其稳定性和特异性，circRNA已成为多种疾病的诊断和预后生物标志物。例如，hsa_circ_0054633在2型糖尿病患者外周血中高表达，hsa_circ_000843在阿尔茨海默病患者外周血单核细胞中升高。在治疗方面，circRNA疫苗展现出比传统mRNA疫苗更优的稳定性和持久性，如编码SARS-CoV-2三聚体RBD的circRNA疫苗可激发强烈的中和抗体反应。此外，针对致病性circRNA的反义寡核苷酸（ASO）以及人工设计的circRNA海绵也为疾病治疗提供了新策略。
