《Nature Biomedical Engineering》：Human gastric multi-regional assembloids for functional parietal maturation and patient-specific modelling of antral foveolar hyperplasia
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本研究利用患者特异性胃区域特异性祖细胞，构建了能够自组织成复杂多区域组装体（MRA）的人胃类器官模型。该模型成功模拟了胃上皮的结构（腺体样腔室）与功能（粘液分泌、胃酸分泌），首次在原发性胃类器官中实现了功能性壁细胞（ parietal cell）分化，并证实其药物（H+/K+ATPase泵抑制剂）响应性。研究进一步应用此模型于伴有胃窦小凹增生（antral foveolar hyperplasia）的儿科患者（PMM2–HIPKD–IBD），揭示了其胃酸分泌受损与ATPase β亚基糖基化异常的相关性。此MRA系统为研究胃区域间相互作用及疾病机制提供了强大工具。
胃区域特异性类器官保留区域记忆
研究从儿科患者的胃窦、胃体和胃底区域分离粘膜活检组织，并成功培养了区域特异性胃类器官。免疫荧光和RNA测序（RNA-seq）分析证实，这些类器官在体外扩增后仍保留了其来源区域的分子特征。例如，胃窦类器官特异性表达PDX1，而胃底和胃体类器官则表达IRX3等标志物。这表明胃干细胞具有保留其区域身份的能力。
胃类器官自组织形成复杂组装体
为了克服传统单区域类器官模型在细胞复杂性和功能方面的局限性，研究团队开发了一种多区域组装体（MRA）模型。通过将胃窦、胃体和胃底的类器官在胶原I水凝胶中共同培养，使其自组装成更复杂的线性管状结构。透射电镜（TEM）显示MRA中形成了具有微绒毛、细胞连接（如桥粒）和分泌颗粒的胃腺样结构。全组织块免疫荧光证实MRA内形成了连续的共享腔室，并保持了区域身份：PDX1局限于组装体的胃窦端，而胃泌素（GAST）、生长抑素（SST）等内分泌细胞标志物以及胃蛋白酶原C（PGC）等则在相应区域表达。
多区域组装体促进壁细胞分化和功能
研究的关键发现在于，MRA系统成功诱导了功能性壁细胞的出现，这在之前的原发性胃类器官培养体系中难以实现。蛋白质印迹（WES）分析检测到MRA的胃底和胃体区域存在功能性的糖基化H+/K+ATPase β亚基，而其在胃窦区域和前体形式中的比例较低。免疫染色进一步证实了ATPase β阳性细胞的存在。功能实验通过吖啶橙活细胞成像进行，发现组胺刺激可显著增强MRA的胃酸分泌，而奥美拉唑（omeprazole）处理则抑制此过程，证明了MRA具有药物响应性的胃酸分泌功能。单细胞水平的时间推移成像显示，酸分泌信号在组胺刺激下于壁细胞的管状结构内积累。配体-受体相互作用分析提示，MRA中NOTCH和FGF等信号通路的活化促进了这种功能的成熟。
MRA系统用于PMM2-HIPKD-IBD疾病建模
研究利用来自患有PMM2相关高胰岛素血症-多囊肾-炎症性肠病（PMM2–HIPKD–IBD）儿科患者的胃组织构建了疾病特异性MRA模型。与健康对照相比，患者来源的类器官体积更大，并表现出更高的出芽比例。在患者MRA中，研究人员观察到了与患者体内病变相似的胃窦小凹增生样结构，这些区域细胞增殖（Ki-67阳性）活跃，但粘蛋白MUC5AC分泌减少。更重要的是，患者MRA中功能性的糖基化ATPase β水平显著降低，且对组胺刺激无酸分泌反应，这模拟了患者胃酸分泌受损的表型，揭示了PMM2突变通过影响N-糖基化过程导致胃上皮功能紊乱的潜在机制。
讨论与展望
本研究建立的人胃多区域组装体（MRA）模型，能够更好地模拟体内胃上皮的结构复杂性、区域特异性以及关键生理功能（如胃酸分泌）。该系统不仅为研究胃区域间的相互作用提供了新平台，而且成功应用于模拟罕见遗传病（PMM2–HIPKD–IBD）的胃部病变，证明了其在疾病机制研究和个性化医疗中的巨大潜力。
