《Nature Genetics》：Aberrant cellular communities underlying disease heterogeneity in chronic obstructive pulmonary disease
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本综述通过单细胞核RNA测序、空间转录组学及蛋白质组学技术，系统描绘了COPD肺部细胞群落动态变化，揭示了疾病异质性背后的关键细胞状态（如炎症非免疫细胞、异常基底样细胞ABCs）及其空间共定位特征，为靶向治疗提供了新视角。
患者队列与研究设计
本研究对来自肺移植研究联盟（LTRC）的141名参与者肺组织进行单细胞核RNA测序（snRNA-seq），共获得1,516,727个高质量细胞转录组。队列涵盖从不吸烟者、无症状当前/既往吸烟者至COPD患者，临床特征包括肺功能（FEV1、FEV1/FVC）、一氧化碳弥散量（DLCO）、GOLD分期及CT定量肺气肿程度。通过无监督聚类识别主要细胞类型，包括内皮细胞（动脉、静脉、毛细血管亚群）、肺泡上皮细胞（AT1、AT2）、气道上皮细胞（分泌型、杯状、纤毛、基底细胞）及间质细胞（成纤维细胞、免疫细胞）。
COPD中的炎症非免疫细胞状态
研究在非免疫细胞谱系（内皮、上皮、成纤维细胞）中发现炎症细胞状态，其特征为炎症介质（如NF-κB、IRF1、IL-6、CXCL10）高表达及TNF/IFN-γ/IL-1信号通路富集。例如，炎症内皮细胞（动脉i、gCapi、aerocytei）表达促炎因子；肺泡2型细胞炎症状态（AT2i）高表达SGPP2、CSF3；成纤维细胞炎症状态（alveolar fibroblasti）高表达PLAUR、ADAMTS4。空间转录组学验证这些细胞在COPD肺组织中富集，且与气流受限、肺气肿严重程度正相关。
修复与重塑细胞状态
研究同时识别出修复性上皮细胞状态（如AT2S、AT2SCGB3A2）及修复性内皮细胞（Endodiv、gCaptip）。在疾病早期，修复性状态扩增；但随着疾病进展，其比例下降，取而代之的是异常基底样细胞（ABCs）和CTHRC1+成纤维细胞等促纤维化状态。ABCs表达KRT17、MMP7，与组织重塑相关；CTHRC1+成纤维细胞高表达胶原基因，在GOLD晚期患者中显著增加。
免疫细胞与淋巴样成纤维细胞
巨噬细胞分析识别出肺泡巨噬细胞（AM）和间质巨噬细胞（IM）亚群，其中IMCHIT1（表达CHIT1、CHI3L1等）在COPD中扩增，且与严重气流受限、高症状负担相关。B细胞、浆细胞在COPD中增加，而肥大细胞、迁移性树突状细胞减少。空间分析发现VCAM+成纤维细胞（如CXCL13+FRCs和免疫调节成纤维细胞）在淋巴结构周围富集，形成免疫富集微环境。
细胞组成与复合表型关联
通过聚类分析将参与者分为7个临床簇，对应不同的症状-生理表型组合。细胞比例分析显示，炎症非免疫细胞状态在高症状、严重GOLD分期的簇中富集；而修复性细胞状态在早期疾病中占主导。细胞共现分析进一步区分出5个细胞群落，如“混合炎症/纤维化”群落（高炎症、重塑细胞）、“高炎症”群落（以炎症非免疫细胞为主），各群落具有独特的临床特征（如社区5的DLCO最低、加重频率最高）。
细胞间通讯与空间微环境
配体-受体分析发现，炎症非免疫细胞与巨噬细胞通过IL-4R、IL-33、CSF1等信号相互作用；空间局部莫兰指数证实这些细胞在肺组织中共定位。例如，CTHRC1+成纤维细胞与ABCs相邻分布，形成“重塑微环境”；炎症内皮细胞与IMCHIT1巨噬细胞共定位于“炎症微环境”。
ECM与血浆蛋白质组学关联
肺组织ECM蛋白质组学显示，CTHRC1+成纤维细胞与纤维性胶原（I、III、V型）模块正相关；炎症非免疫细胞与炎症信号模块（如中性粒细胞脱颗粒）相关。血浆蛋白质组学发现模块ME2（富含NF-κB调节因子、细胞因子信号分子）与炎症内皮细胞比例正相关，提示其可作为炎症微环境的无创生物标志物。
细胞自主性与信号通路
中介分析表明，吸烟和年龄通过影响特定细胞状态（如IMCHIT1巨噬细胞、AT1细胞）间接调控临床结局。通路富集显示，疾病相关模块涉及WNT/TGF-β通路、细胞衰老、DNA损伤应答等，揭示了COPD中细胞自主性失调与细胞间通讯网络的交互作用。
讨论与展望
本研究通过多组学整合揭示了COPD的细胞生态系统，强调了炎症与重塑微环境的空间组织性及其与临床异质性的关联。这些发现为基于分子内型的患者分层提供了新框架，并为开发靶向特定细胞状态的疗法奠定了理论基础。
