摘要A003：类器官-巨噬细胞共培养模型揭示了转移性去势抵抗性前列腺癌中巨噬细胞的极化机制及化学抗性机制 免费

《Cancer Research》：Abstract A003: Organoid–Macrophage Co-culture Model uncovers Macrophage Polarization and Chemoresistance Mechanisms in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Free

本研究构建了基于LuCaP167患者来源的3D器官oid-巨噬细胞共培养模型，揭示巨噬细胞通过M2极化促进转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）化疗耐药的机制，动态观察显示巨噬细胞时空浸润与器官oid生长增强及化疗敏感性下降的相关性。

　　

摘要

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种具有侵袭性的疾病，其特点是治疗抵抗和对免疫疗法反应不佳，这与肿瘤免疫微环境的相互作用有关。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤进展、免疫逃逸和药物抵抗的关键介质；然而，由于缺乏生理相关的人类模型，巨噬细胞与mCRPC之间相互作用的机制研究受到了阻碍。为了解决这一问题，我们利用LuCaP167患者来源的异种移植类器官开发了一种3D类器官-巨噬细胞共培养模型，以在体外再现前列腺肿瘤微环境。共聚焦显微镜观察发现，在Matrigel基质中巨噬细胞与肿瘤之间存在动态的、空间分辨的相互作用，随着时间的推移，巨噬细胞逐渐浸润并与类器官紧密结合。迁移实验证实巨噬细胞会随时间向CRPC类器官聚集，同时类器官的大小也会增大，这表明存在促进肿瘤生长和微环境重塑的双向信号传导。我们的研究进一步表明，CRPC类器官能够使单核细胞来源的巨噬细胞向M2型（免疫抑制型）表型极化。对共培养巨噬细胞的流式细胞术分析显示，CD206和CD163的表达随时间增加，表明从幼稚的M0型向促进肿瘤生长的M2型逐渐极化。功能上，M2型极化的巨噬细胞（而非M1型巨噬细胞）能够增强类器官的存活能力，并降低其对多西他赛和卡巴他赛的敏感性，从而建立了巨噬细胞重编程与治疗抵抗之间的直接机制联系。这种人源化的3D平台为研究CRPC中巨噬细胞驱动的免疫抑制和化疗抵抗机制提供了一个具有转化意义的系统。通过实现肿瘤-免疫相互作用的实时、功能性和表型评估，该模型成为指导针对前列腺肿瘤微环境的下一代免疫调节和联合治疗策略开发的强大临床前工具。