摘要A008：通过随机出现的肿瘤（SETs）重建前列腺的进化过程，揭示了体内的治疗脆弱性 免费

《Cancer Research》：Abstract A008: Reconstructing prostate evolution with Stochastically Emergent Tumors (SETs) reveals in vivo therapeutic vulnerabilities Free

早期前列腺癌等实体瘤的演化机制研究存在实验平台限制，传统异种移植技术难以同时实现全基因组驱动发现与连续肿瘤进化。Bose实验室开发的器官oid衍生体内演化引擎SETs系统，通过诱导错配修复缺陷的类器官，在免疫和微环境中随机积累点突变，成功重建肿瘤从正常组织到耐药性恶性病变的全程演化。该系统揭示：1）ZFHX3缺失与前列腺癌 luminal亚型相关且显著改善患者生存；2）KMT2D/CIC突变介导耐药性；3）Pten缺失背景下约900个编码突变（208天内）即可实现半数移植瘤恶性转化。该方法为解析肿瘤进化阈值、免疫逃逸机制及早期诊断生物标记提供了创新平台。

　　

摘要

早期前列腺癌和其他实体瘤发病率的上升凸显了开发实验系统的必要性，这些系统能够模拟正常组织如何经历癌前状态、发生突变，并在真实的免疫系统和基质压力下发展为对治疗有反应的恶性肿瘤。一个主要障碍是缺乏能够在不导致灾难性染色体不稳定性的情况下进行全基因组发现的可行体内平台。为了解决这个问题，Bose实验室开发了“随机演化肿瘤”（Stochastically Emergent Tumors，简称SETs），这是一种源自类器官的体内进化引擎，为早期发病和较少被研究的患者群体提供了新的研究方法。在该系统中，非恶性人类类器官被诱导出现错配修复缺陷，随后通过传代培养积累随机点突变，并移植到小鼠体内，在生理选择压力下促使恶性肿瘤的发生。SETs主要通过高分辨率的点突变进化，而非大规模的拷贝数变化，从而产生易于生物信息学处理的克隆动态，非常适合进行全基因组驱动因子发现和机器学习分析。与传统异种移植相比，SETs表现出更大的肿瘤间异质性，并且在治疗压力下能够可重复地出现敏感性和耐药性等基因型变化。以前列腺癌为例，对SETs群体进行内分泌治疗可以揭示已知的雄激素通路敏感性决定因素，并发现新的驱动因子。ZFHX3基因的丢失（通常在多基因抑制位点中被掩盖）会促进肿瘤向管腔型发展，并使肿瘤对雄激素受体抑制剂产生敏感性；而KMT2D或CIC基因的改变则会引发耐药性。与模型预测一致，患者中ZFHX3基因的丢失与显著改善的生存率相关，这一发现与最具有利的晚期前列腺癌分子亚型相当。SETs还能量化进化阈值：在Pten缺失的背景下，大约900个编码突变在208天内积累就足以使一半的移植瘤发生恶性转化。这建立了一个可测量的轴，将突变负担、基因型和肿瘤发病率联系起来。由于SETs能够生成富含新抗原的点突变景观，它们可以应用于具有免疫能力的宿主体内，以研究肿瘤与免疫系统的共同进化、早期T细胞监视、巨噬细胞介导的免疫排斥作用以及使肿瘤逃避免疫系统的髓系检查点。总之，SETs提供了一个可扩展的、具有进化意识的平台，将突变动态与治疗敏感性联系起来，有助于识别与谱系和祖先相关的驱动因子、免疫预防靶点以及早期前列腺癌的生物标志物。

引用格式：

Ruhollah Moussavi-Baygi, Matthew Ryan, Woogwang Sim, Samuel Hoelscher, Valbona Luga, Arun Chandrakumar, Lore Hoes, Junghwa Cha, Young Sun Lee, Katelyn Herm, Ben Doron, Danika Bakke, C.K. Cornelia Ding, Bradley Stohr, Peng Jin, Tejasveeta Nadkarni, Xiangyi Fang, Melita Haryono, An Nguyen, Wouter Karthaus, Charles Sawyers, Felix Feng, Hani Goodarzi, Rohit Bose. 用“随机演化肿瘤”（SETs）重建前列腺癌的进化过程，揭示体内治疗脆弱性 [摘要]。载于：《美国癌症研究协会（AACR）癌症研究特别会议：前列腺癌研究及治疗的创新》；2026年1月20-22日；宾夕法尼亚州费城。费城（PA）：AACR；《Cancer Res》2026;86(2_Suppl):Abstract nr A008。