《Progress in Retinal and Eye Research》：Epigenetic Reprogramming for Ocular Aging and Disease: Mechanisms, Biomarkers, and the Road to the Clinic
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本文从表观遗传角度综述眼衰老机制，指出DNA甲基化及组蛋白修饰异常是青光眼、黄斑变性等致盲疾病的核心驱动因素。通过短暂激活Yamanaka因子实现表观遗传重编程，临床前研究证实可恢复受损视网膜神经细胞功能并逆转视力损伤。提出这种可逆的年轻化策略为眼科再生医学提供了新路径。
李俊元|韩敏硕|王凯翔|莱纳·巴特勒|大卫·A·辛克莱
哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所遗传学系保罗·F·格伦衰老生物学研究中心，路易·巴斯德大道77号，波士顿，马萨诸塞州02115，美国
摘要
眼睛的视觉功能依赖于视网膜神经细胞，这些细胞寿命长、处于分裂后状态且再生能力极弱。这些特性使它们极易受到累积性损伤的影响，从而导致与年龄相关的功能衰退。越来越多的证据表明，表观遗传变化（如异常的DNA甲基化和组蛋白修饰）不仅是衰老的相关因素，更是衰老和疾病的基本驱动因素。这些变化破坏了维持细胞身份和功能所需的稳定基因表达程序，从而加剧了青光眼和老年黄斑变性（AMD）等不可逆致盲疾病的发病机制。与不可逆的基因突变不同，表观遗传标记的可逆性为治疗提供了新的途径。表观遗传重编程是一种策略，通过短暂表达山中因子或化学混合物来重置失调的表观遗传景观，使细胞恢复到更年轻的状态。令人信服的临床前研究通过修复受损和老化的神经元，在视神经病变模型中证明了这种方法的有效性。本文从表观遗传学的角度全面概述了眼睛的衰老过程，探讨了表观遗传重编程的潜力与潜在问题，并讨论了眼科领域中恢复活力的疗法的未来。
引言
眼睛是人体内代谢最活跃、结构最复杂的器官之一，依赖于多种高度特化且寿命长的细胞类型来维持视觉功能。其中许多细胞类型（包括视网膜神经节细胞、光感受器和视网膜色素上皮细胞）要么处于分裂后状态，要么再生能力极弱，因此特别容易受到衰老的累积影响。重要的是，许多衰老的特征（尤其是表观遗传变化）在眼部组织中尤为明显，并显著促进了疾病的进展（He等人，2013年）。眼部组织的结构和功能衰退不仅仅是时间流逝的结果，也是导致青光眼和老年黄斑变性等不可逆失明疾病的关键因素（Jayaram等人，2023年；Fleckenstein等人，2024年）。随着全球人口老龄化，理解和干预眼部组织的衰老过程已成为重要的科学和临床优先事项。
在过去几十年中，我们对衰老的认识发生了显著变化。衰老曾被视为一种不可避免的生物学过程，但现在越来越多地被视为一种可调节和可治疗的状况。表观遗传变化（如DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑）被认为是衰老的重要驱动因素，而不仅仅是像DNA突变这样的不可逆变化。这一观点与2008年首次提出的“衰老信息论”（ITOA）一致（Oberdoerffer和Sinclair，2007年；Lopez-Otin等人，2023年；Lu等人，2023年；Yang等人，2023a年）。由于这些表观遗传变化在很大程度上是可逆的（Ocampo等人，2016年；Lu等人，2023年；Yang等人，2023a年），它们为减缓或逆转衰老提供了有力依据，为将细胞恢复到更年轻状态的治疗提供了可能。
目前有多种治疗策略正在研究中，其中许多针对衰老的特定特征。这些策略包括使用senolytics清除衰老细胞、用NAD前体增强线粒体功能，以及用雷帕霉素等药物调节营养感知通路（Lopez-Otin等人，2023年）。尽管这些方法很有前景，但它们往往只针对复杂过程中的一个方面，对表观基因组的影响有限。在这种情况下，表观遗传重编程因其同时作用于多个衰老特征的潜力而备受关注。这种方法通过短暂表达山中因子（如Oct4、Sox2、Klf4）（Takahashi等人，2007年），使老化细胞恢复到更年轻的转录和表观遗传状态，同时将擦除其特化细胞身份或触发与完全重编程相关的致癌事件的风险降到最低（Lu等人，2020年）。表观遗传重编程可以延长多种模式生物的寿命并恢复多种组织的活力，对抗与衰老相关的疾病（Ocampo等人，2016年；Browder等人，2022年；Macip等人，2024年；Sahu等人，2024年）。
由于眼睛具有分隔明确且外部可接触的结构，使其成为表观遗传重编程的理想靶点，可以实现局部干预，同时将全身暴露降至最低，并且其结构和功能变化易于测量，便于治疗效果评估（Choi等人，2023年）。最近的研究表明，表观遗传重编程可以在视神经损伤和青光眼后再生和逆转视网膜神经节细胞的表观遗传衰老（Lu等人，2020年；Karg等人，2023b年）。这些有希望的发现支持将表观遗传重编程策略扩展到主要的眼部衰老相关疾病，使眼睛成为表观遗传恢复疗法临床进展的前沿。
关于眼睛的表观遗传衰老，已有几篇优秀的综述进行了探讨（Corso-Diaz等人，2018年；Campello等人，2021年），为理解表观遗传和代谢变化如何导致眼睛衰老提供了坚实的基础。有兴趣深入了解这些基本方面的读者可以参考这些综合性文献。在本文中，我们简要总结了眼睛表观遗传学和衰老的关键概念，但重点关注表观遗传（部分）重编程在恢复衰老或退行性眼病功能方面的治疗潜力。我们不打算重复早期出版物中已经详细讨论的基本机制，而是旨在综合临床前进展，并探讨这些进展如何指导未来的眼科转化研究。
衰老的特征
衰老由多个相互关联的“特征”共同驱动，这些特征共同导致了与年龄相关的功能衰退。这些特征满足三个条件：它们在正常衰老过程中出现，其加剧会加速衰老，而缓解这些特征可以延缓或逆转衰老。传统上认为有九个衰老特征（Lopez-Otin等人，2013年），但最近的研究将其扩展到十二个（Lopez-Otin等人，2023年），分为主要特征（直接损伤）、对抗性特征（损伤反应）和整合性特征。
眼部组织的生理衰老
生理衰老影响所有主要的眼部组织，导致其特征性的结构和功能衰退（图2）。
许多眼部细胞处于静止状态或处于分裂后状态，能够承受数十年的累积损伤。眼睛的生理衰老表现为视觉性能的可测量下降。
表观遗传学与青光眼
青光眼是一种视神经病变，是全球不可逆失明的主要原因，其特征是视网膜神经节细胞及其轴突的进行性退化，导致视野丧失。原发性开角型青光眼（POAG）是最常见的亚型，估计40-80岁人群中的患病率为约3.5%（Tham等人，2014年）。眼内压升高（IOP）通常是由于房水通过小梁网的引流受阻所致。通过表观遗传重编程实现细胞恢复活力的原理
表观遗传重编程的概念基于一个重要发现：细胞的分化状态并非不可逆。约翰·古尔登（John Gurdon）在1962年的核转移实验首次证明，分化细胞仍保留着恢复到胚胎状态所需的所有信息（Gurdon，1962年）。几十年后，山中伸弥（Shinya Yamanaka）仅使用四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，即OSKM）就在成体成纤维细胞中诱导出了多能性，这一发现彻底改变了该领域。核心安全困境：定义治疗指数
表观遗传重编程的临床应用受到其治疗指数的限制：即恢复活力所需的剂量与引发灾难性细胞变化的剂量之间的狭窄窗口。主要的安全风险是肿瘤形成和细胞身份的丧失，这两者都是超过这一治疗阈值的重大风险。肿瘤形成仍然是一个值得关注的问题。早期的体内研究表明，持续的OSKM表达可引发畸胎瘤的形成，这突显了这一风险。
CRediT作者贡献声明
李俊元：撰写——初稿、监督、项目管理、研究、资金获取、概念构思。王凯翔：撰写——审稿与编辑。韩敏硕：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、研究。大卫·辛克莱：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。莱纳·巴特勒：撰写——审稿与编辑未引用的参考文献
Campisi和d'Adda di Fagagna，2007年；Hou等人，2013年；Sehgal等人；Higgins-Chen，2024年；Wilmut等人，1997年。致谢
本文得到了以下机构的资助：D.A.S.从The Glenn Foundation、The Rosenkranz Foundation、The Centurion Foundation和The Aoki Foundation获得的资助；J.L.从韩国国家研究基金会（NRF）获得的资助（由韩国政府MSIT资助，项目编号RS-2025-00514263），以及通过韩国健康产业开发研究所（KHIDI）从韩国健康部获得的资助。
