通过针对视觉区域的经颅磁刺激-脑电图（Transcranial Magnetic Stimulation-Electroencephalography, TMS-EEG）方法评估相位锁定因子（phase-locking factor）发现，精神分裂症患者的脑连接性有所降低：这是一项初步研究

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Assessment of phase-locking factor with visual area-targeted Transcranial Magnetic Stimulation-Electroencephalography shows reduced connectivity in schizophrenia: a preliminary study.

本研究通过经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）比较精神分裂症（SZ）、抑郁症（MD）和健康对照组（HC）在视觉皮层靶向刺激下的运动皮层相位锁定因子（PLF）。结果显示SZ组theta波段PLF显著降低，提示视觉处理障碍及脑 connectivity异常，但需扩大样本并优化认知任务验证结论。

　　

井出雅之 | 田村昭宏 | 宫崎武宏 | 猪野良樹 | 关根彩 | 高桥拓海 | 田村雅史 | 松崎朝紀 | 根本清隆 | 竹川宏和 | 荒井鉄明 | 川崎雅弘

日本茨城县立健康科学大学医学科学中心，阿美

摘要

由于精神分裂症的病理生理机制尚不明确，开发可靠的生物标志物变得十分迫切。经颅磁刺激（TMS-EEG）结合脑电图是一种用于评估精神状态的新技术。相位锁定因子（PLFs）是衡量大脑特定区域连接性的参数。视觉处理障碍和异常的大脑连接性都与精神分裂症的病理生理过程有关。本研究比较了三组受试者的运动区PLFs：15名精神分裂症患者（SZ组）、15名重度抑郁症患者（MD组）和15名健康对照组（HC组）。结果显示，与HC组相比，SZ组的θ波段的PLFs显著降低，且这种降低并未受到TMS刺激声或抗精神病药物的影响。θ波段中视觉区与运动区之间的PLFs降低可能反映了精神分裂症患者的视觉处理障碍。需要更大样本量和适当的认知任务来进一步验证我们的结论。

引言

《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）（美国精神病学协会，2013年）是诊断常见精神疾病（包括精神分裂症）的最常用标准。尽管该疾病的患病率约为1%，但其潜在的生物学机制仍不清楚。因此，目前的诊断标准主要基于患者的言语、行为和表现，这凸显了可靠生物标志物的必要性。

经颅磁刺激（TMS）结合脑电图（TMS-EEG）是一种评估精神状态的新方法（Tremblay等人，2019年），该方法可以在大脑中诱导局部涡流（Ueno和Sekino，2021年）。临床应用中，由于缺乏专门用于大脑刺激的任务和感觉器官，个体间的差异性有所降低。此外，改进的测量方法使得能够检测到与刺激相关的电位变化（Ilmoniemi等人，1997年）。越来越多的证据表明，TMS-EEG可以作为评估精神疾病的有用工具（Tremblay等人，2019年）。研究发现，精神病患者与健康对照组在多种TMS-EEG参数上存在显著差异（Ferrarelli和Phillips，2021年）。这些参数大多基于TMS诱发的电位（TEPs）（Ferrarelli等人，2019年；Noda等人，2017年；Radhu等人，2015年）。TMS诱发的振荡是另一个参数，在精神分裂症患者中其频率显著降低（Ferrarelli等人，2012年）或其他精神疾病患者中也是如此（Canali等人，2015年）。来自多项研究的综合结果正在推动这项技术向临床应用迈进（Farzan，2024年），因为TMS-EEG的发现可能更准确地反映精神疾病的病理机制。大多数研究集中在前额叶，尤其是背外侧前额叶皮层（DLPFC），这是精神分裂症病理学中的关键区域。

这些研究表明该区域存在GABA能功能障碍和振荡异常；然而，视觉皮层位于大脑皮层的后部——枕叶，与前额叶相距较远。尽管在精神分裂症研究中视觉皮层的关注度较低，但尸检显示精神分裂症患者的初级视觉皮层存在分子层面的改变（Fish等人，2021年），生理学研究也发现精神分裂症患者的视觉流（Doniger等人，2002年）和视觉空间工作记忆（Park和Holzman，1992年）受损。因此，通过TMS-EEG检测视觉皮层的功能障碍可能会揭示精神分裂症的其他方面。

除了这些病理特征外，连接性受损也是精神分裂症的关键因素之一，可以通过相位锁定参数来检测（Lachaux等人，1999年）。TMS-EEG适用于研究大脑连接性，因为它可以刺激特定皮层区域并通过TMS诱发的电位（TEPs）或远端区域的相干性来记录其诱发的信号（Dhami等人，2020年；Komssi等人，2002年）。通常这些参数基于振幅来确定，但个体因素（如头皮厚度、阻抗和神经元兴奋性）可能会影响振幅，而使用相位锁定参数可能更准确地确定连接性（Ghuman等人，2011年；Lachaux等人，1999年）。在之前的研究中，我们发现针对视觉区的TMS-EEG的相位锁定因子（PLFs）有助于评估抑郁状态的严重程度（Miyauchi等人，2019年）。具体来说，我们研究了10名接受电休克疗法（ECT）的抑郁症患者，对他们的视觉区进行TMS刺激，并测量了运动区的EEG信号，比较了ECT前后的PLFs。结果发现α波段的PLFs与抑郁严重程度呈负相关，运动区的峰值潜伏期延长也与抑郁严重程度相关。

由于精神分裂症患者的连接性和视觉处理功能可能受损，针对视觉皮层的TMS-EEG的PLFs可能有助于发现该疾病的新病理生理特征，从而区分精神分裂症患者与其他精神疾病患者。在一项使用认知任务的EEG分析实验中，与健康对照组相比，有精神分裂症家族风险的个体的θ波段PLFs显著较低（Donkers等人，2011年）。此外，精神分裂症患者的远距离连接性受损程度大于短距离连接性（Guo等人，2014年）。因此，测量视觉区与运动区等远距离区域之间的连接性可能是检测疾病损伤的敏感方法。本研究通过针对视觉区的TMS-EEG比较了精神分裂症患者与健康对照组及重度抑郁症患者的PLFs，以发现疾病特异性改变。

参与者

研究样本包括45名参与者，其中15名精神分裂症患者（SZ组），15名重度抑郁症患者（MD组）和15名健康对照组（HC组）（表1）。本研究的参与者均未被纳入我们之前的研究（Miyauchi等人，2019年）。诊断过程中，经验丰富的精神科医生使用DSM-5对SZ组和MD组的参与者进行诊断，而HC组的参与者通过迷你国际神经精神访谈确认没有精神疾病。

参与者特征

方差分析显示，各组之间的平均年龄（F[2,42]=0.17，p=0.98）和总受教育年限（F[2,42]=0.21，p=0.98）无显著差异。尽管HC组多数为女性，但卡方检验显示各组之间存在微小但无统计学意义的差异（χ^2[2]=4.849，p=0.089，V=0.328）。Kruskal-Wallis检验显示MADRS和BACS-J综合评分存在显著组间差异（MADRS：H[2]=20.4，p<0.001；BACS-J：H[2]=15.3，p<0.001）。

讨论

我们发现SZ组的θ波段PLFs显著降低，且这种降低未受到抗精神病药物的影响，表明视觉区与运动区之间的连接性受损。SZ组的α波段PLFs也低于HC组；然而，不能排除TMS刺激声的潜在干扰作用。

在涉及视觉异常任务的实验中也得到了类似的结果

局限性

尽管我们发现SZ组与HC组在θ波段的PLFs存在显著差异，但其机制仍不清楚。此外，MD组与SZ组在θ波段的PLFs没有显著差异，这引发了关于疾病特异性的疑问。通过假刺激条件排除了听觉刺激的影响；然而，所有TMS-EEG测量都是按照固定的主动-假刺激顺序进行的，未进行平衡处理。因此，可能存在

结论

这是首项以视觉皮层作为TMS刺激部位进行的TMS-EEG研究，发现精神分裂症患者与健康对照组在θ波段同步性方面存在显著差异。这表明针对视觉区的TMS-EEG可能有助于检测精神分裂症患者的视觉处理障碍。需要更大样本量和适当的认知任务来验证我们的结论。

资助

本研究得到了日本学术振兴会（JSPS KAKENHI）的资助（资助编号JP18K07587）。

伦理标准遵守情况

本研究获得了筑波大学伦理委员会的批准，符合《赫尔辛基宣言》的要求，并已在日本临床试验注册机构（jRCTs032180112）注册。所有参与者在参与实验前均签署了书面知情同意书。

数据可用性声明

未经筑波大学伦理委员会额外批准，研究数据不得共享。这是因为数据共享需要获得参与者的额外同意。

作者贡献声明

井出雅之：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、研究设计、资金筹集、数据分析、概念构思。田村昭宏：研究设计、概念构思。宫崎武宏：撰写 – 审稿与编辑、研究设计、概念构思。猪野良樹：研究。关根彩、高桥拓海、田村雅史、松崎朝紀、根本清隆、竹川宏和：数据支持。荒井鉄明：辅助分析。

作者贡献声明

井出雅之：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法论设计、研究设计、资金筹集、数据分析、概念构思。田村昭宏：研究设计、概念构思。宫崎武宏：撰写 – 审稿与编辑、研究设计、概念构思。猪野良樹：研究。关根彩：数据支持。高桥拓海：数据支持。田村雅史：数据支持。松崎朝紀：数据支持。根本清隆：

利益冲突声明

作者声明没有财务利益相关。

非财务利益：井出雅之和川崎雅弘持有与本研究相关的专利。

致谢

感谢Bryan Mathis对本文的英文编辑。