综述：运动训练对一氧化氮通路及其生理效应的影响

《Redox Biology》：Influence of exercise training on nitric oxide pathways and their physiological effects

这篇综述深入探讨了运动训练如何通过调控经典一氧化氮合酶（NOS）通路和新兴的硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮（NO3--NO2--NO）通路来增强一氧化氮（NO）的生物利用度。文章系统性地阐述了运动如何上调NOS活性、改变口腔微生物组组成以促进膳食硝酸盐（NO3-）向亚硝酸盐（NO2-）的转化，并最终在缺氧条件下（如高强度运动时）增加具有生物活性的NO生成。此外，综述还分析了这两种NO生成通路在改善心血管功能、骨骼肌代谢、运动表现以及整体健康中的协同作用，为利用运动及膳食策略优化NO稳态提供了重要的理论依据。

　　

运动训练对一氧化氮通路及其生理效应的影响

引言

一氧化氮（NO）是一种气态信号分子，在心血管稳态、神经传递、肌肉收缩功能、免疫反应调节以及代谢调控等多种生理过程中扮演着关键角色。人体内NO的合成主要通过两条主要代谢途径：一是经典的L-精氨酸-一氧化氮合酶（L-arginine-NOS）通路，二是替代性的硝酸盐-亚硝酸盐-NO（NO₃^--NO₂^--NO）通路。后者高度依赖于口腔微生物群，它们能够将无机硝酸盐（NO₃^-）部分还原为亚硝酸盐（NO₂^-）。虽然运动训练在增强NOS来源的NO方面作用明确，但新证据表明，它也可能通过NO₃^--NO₂^--NO通路来增加NO的生物利用度，并影响口腔微生物群的组成和功能，从而间接调节NO代谢。

运动训练对L-精氨酸/NOS通路的影响

L-精氨酸/NOS通路发现于20世纪80年代。在此通路中，氨基酸L-精氨酸在三种NOS同工酶——内皮型NOS（eNOS）、神经元型NOS（nNOS）和诱导型NOS（iNOS）的催化下被氧化生成NO。eNOS和nNOS是钙离子/钙调蛋白依赖性酶，而iNOS则以不依赖钙离子的方式持续产生高水平的NO。运动诱导的NO产生在心血管适应中起着核心作用，包括改善内皮功能、促进血管新生和血管重塑。动物研究表明，耐力训练能上调NOS的表达，尤其是在血管组织中的eNOS和骨骼肌中的nNOS。在人类中，一些研究报道耐力运动训练后唾液和血浆中的NO₃^-和NO₂^-浓度增加。此外，运动训练还通过上调骨骼肌中的nNOS来增强骨骼肌内的NO合成。NOS通路产生的NO会被迅速氧化成NO₃^-和NO₂^-，这为替代通路提供了底物。

NOS通路为硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮通路提供原料

历史上，NO₃^-和NO₂^-曾被视为NO氧化的惰性产物。然而，过去二十年的研究彻底改变了这一观点。通过NOS通路合成的NO被迅速氧化后，约25%的循环NO₃^-（无论来自内源性合成还是外源性饮食）会通过唾液腺中的sialin转运体被主动摄取并分泌到唾液中，导致唾液NO₃^-浓度远高于血浆。随后，口腔中的共生厌氧菌利用其硝酸盐还原酶将NO₃^-部分转化为NO₂^-。生成的NO₂^-可被吞咽，在胃的酸性环境或外周组织的低氧张力下进一步还原为NO及其他生物活性氮氧化物。这些物种可作为亚硝酰基（NO⁺）载体，与蛋白质的巯基反应形成S-亚硝基硫醇（RSNO），这是一种重要的蛋白质翻译后修饰。此外，NO₂^-也能被吸收进入循环系统，在红细胞中通过具有亚硝酸盐还原酶活性的酶（如黄嘌呤氧化还原酶XOR或脱氧血红蛋白）在缺氧条件下还原为NO。这条通路在NOS活性受限的缺氧条件下（如高强度运动时）变得尤为重要。

运动训练与口腔微生物组

兼性厌氧口腔细菌在NO₃^--NO₂^--NO通路中通过将NO₃^-还原为NO₂^-而发挥关键作用。目前已有超过50种口腔细菌被鉴定出具有硝酸盐还原能力，其中罗氏菌属（Rothia）和奈瑟菌属（Neisseria）是转化效率较高的菌属。富含硝酸盐的饮食（如甜菜根汁BRJ、绿叶蔬菜）已被证明可以改变口腔微生物组的组成，增加罗氏菌属和奈瑟菌属的相对丰度，同时减少普雷沃菌属（Prevotella）和韦荣球菌属（Veillonella）的丰度。这些微生物变化被认为标志着更健康的口腔微生物组特征，可能增强NO₃^--NO₂^--NO通路的有效性。运动训练本身也可能通过增加唾液流速、改变口腔pH值以及系统性升高乳酸水平等方式来调节口腔微生物种群。例如，一项针对未经训练个体进行8周高强度间歇训练（HIIT）的研究发现，韦荣球菌属的相对丰度显著增加，该菌属包含多种硝酸盐还原菌，可能有助于增强NO的生物利用度。此外，有报道称口腔细菌的硝酸盐还原活性与健康个体的最大摄氧量（VO₂max）呈中度正相关。运动训练还可能通过增加唾液流速来支持口腔健康，唾液流速的增加通常伴随着唾液蛋白和电解质的升高，这可能增强唾液的缓冲能力和抗菌活性。

膳食无机硝酸盐对运动结果的影响

膳食硝酸盐天然存在于食物中，尤其在绿叶蔬菜和甜菜根中含量丰富。摄入富含硝酸盐的食物可在数小时内显著升高循环NO₃^-水平。总体而言，膳食硝酸盐补充似乎在中等活动水平的个体中比在耐力训练有素的运动员中更能有效引起运动表现的改善。这可能是因为耐力运动员本身具有优异的有氧能力，其上调的eNOS和nNOS活性、增强的抗氧化防御以及改善的NOS耦合共同增强了NOS来源的NO生物利用度。个体在将NO₃^-转化为NO₂^-能力上的差异也是影响补充效果的重要因素。在心力衰竭（HFrEF）等病理状态下，内皮功能障碍和eNOS活性降低损害了NOS通路的NO产生，此时膳食硝酸盐补充可能有助于恢复NO的生物利用度，但人类研究结果不一。衰老也与NO生物利用度受损相关，针对老年人的膳食硝酸盐干预被认为是一种缓解这些效应的策略，一些研究报道了硝酸盐补充对老年人肌肉功能和运动耐力的改善。

外源性（补充硝酸盐）和内源性（运动训练）刺激对运动生理中硝酸盐和亚硝酸盐生物利用度的联合效应

研究表明，将膳食硝酸盐补充与运动训练结合可能对运动表现或健康结果产生协同效应。例如，一项针对晚期绝经后女性的随机研究显示，与单独运动相比，在8周循环运动期间结合运动前补充甜菜根汁（含12.8 mmol NO₃^-）的组在6分钟步行测试、心肺适能（VO₂peak）和运动后心率恢复方面表现出更大的改善。另一项研究探讨了在健康老年人中，8周的耐力与抗阻训练结合每日补充硝酸盐（~8.4 mmol/天）和瓜氨酸（6克/天）的效果，发现联合补充比单独训练能更大程度地改善膝关节伸肌的最大自主收缩力。还有研究关注运动训练与硝酸盐补充（常用富含硝酸盐的甜菜根汁BRJ）的交互作用，以增强NO生物利用度和生理效应。例如，4周的冲刺间歇训练（SIT）结合BRJ补充（~13 mmol NO₃^-/天）可改善健康活跃人群的中等强度运动效率，表现为耗氧量（VO₂）降低，并伴有血乳酸降低和肌肉pH升高等代谢反应改变。

展望

NO是人体生理中的关键信号分子。虽然历史上NO合成仅通过NOS通路，但替代性的NO₃^--NO₂^--NO通路现已成为干预研究的重要靶点。在该通路中，口腔微生物组在启动NO₃^-还原和维持系统性NO生物利用度方面起着关键作用。运动训练可能通过增加唾液流量、改变口腔pH值和改善粘膜血流等因素进一步调节这种微生物-NO₃^-相互作用，从而可能促进硝酸盐还原菌的增殖和活性。因此，将富含硝酸盐的饮食与结构化运动训练相结合，可能通过刺激NOS衍生的NO产生和增强微生物介导的口腔NO₃^--NO₂^--NO轴，协同优化NO代谢。未来的研究应深入探讨这些通路之间的相互作用，以及口腔微生物组组成对硝酸盐还原能力的影响，并在运动员和临床人群中进行剂量反应关系的研究。