《Sleep Medicine》：Relationship between hypoxic burden and cardiovascular effects in OSA – a post hoc analysis of an RCT
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本研究探讨了低氧负荷（HB）作为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关心血管效应的新型标志物。研究人员通过一项CPAP撤机随机对照试验的事后分析，发现相较于传统的OSA严重程度指标（如AHI、ODI），HB能更优地预测CPAP治疗对尿儿茶酚胺和晨起心率的反应，为OSA患者的心血管风险个性化管理提供了新见解。
夜晚本应是身体休息和修复的时间，但对于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnoea, OSA）患者而言，睡眠却成了一场反复上演的“窒息”危机。OSA是一种常见的睡眠障碍，其特征是睡眠期间上气道反复塌陷，导致呼吸暂停（apnoea）或低通气（hypopnoea）。这不仅破坏了睡眠结构，更伴随着胸腔内压力剧烈波动、微觉醒、间歇性夜间低氧血症，最终可能引发高碳酸血症。这一系列病理生理事件会打破自主神经平衡，导致交感神经过度兴奋、心率变异、血压飙升，并最终引起内皮功能障碍，从而增加心血管疾病的风险。
在临床实践中，评估OSA严重程度通常依赖于一些传统指标，如呼吸暂停低通气指数（Apnoea-Hypopnoea Index, AHI，即每小时呼吸暂停和低通气的次数）、氧减指数（Oxygen Desaturation Index, ODI，即每小时血氧饱和度下降≥3%的次数）、血氧饱和度低于90%的时间（Time<90% SpO2, T90）以及微觉醒指数（Arousal Index, AI）。然而，这些指标各有局限：AHI和ODI只关注事件频率，忽略了每次事件导致的低氧深度和持续时间；T90虽能反映总体低氧暴露，但无法特异性区分OSA相关的间歇性低氧与其他原因导致的持续性低氧。因此，寻找能够更精准量化OSA相关间歇性低氧血症、并能更好预测其心血管后果的生物标志物，成为该领域的研究热点。
正是在此背景下，低氧负荷（Hypoxic Burden, HB）这一新型参数应运而生。HB被定义为每次呼吸事件附近外周血氧饱和度曲线下的面积，它综合了低氧事件的频率、深度和持续时间，旨在更全面地量化OSA特异性的间歇性低氧血症。已有观察性研究表明，HB与心血管死亡率和发病率有较强的关联。那么，在干预性研究中，HB是否能比传统指标更好地预测OSA的心血管效应以及持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pressure, CPAP）治疗的反应呢？
为了回答这个问题，研究人员对一项先前完成的随机对照试验进行了事后分析。该原始研究采用了一种巧妙的设计——CPAP撤机模型。研究纳入了40名经CPAP治疗至少12个月且依从性良好的OSA患者（诊断时AHI>10/小时），将他们随机分为两组：一组继续接受有效的CPAP治疗（对照组），另一组则转为接受模拟CPAP（sham CPAP，即 subtherapeutic pressure，压力约为1 cmH2O）治疗两周，以重新诱发OSA（干预组）。在基线期和两周干预结束后，所有参与者均接受了实验室多导睡眠图（Polysomnography, PSG）监测，并在次日早晨进行了一系列心血管评估，包括诊室晨起血压和心率、内皮功能（通过血流介导的舒张功能，Flow-Mediated Dilatation, FMD评估）、动脉硬化指数（Augmentation Index normalized at 75 bpm, Aix）、压力反射敏感性（Baroreflex Sensitivity, BRS）以及尿儿茶酚胺（包括去甲肾上腺素norepinephrine和肾上腺素epinephrine）水平检测。本研究的核心是计算每位患者的HB变化值（ΔHB），并利用线性回归和多元分数多项式回归（Multivariate Fractional Polynomial Regression）等方法，深入分析ΔHB与各项心血管指标变化值之间的关联，并将HB的预测能力与AHI、ODI、T90、AI等传统指标进行比较。
本研究主要采用了随机对照试验（RCT）的事后分析方法，核心数据来源于一项CPAP撤机RCT。关键实验技术包括：1） 实验室多导睡眠图（PSG）用于监测睡眠呼吸事件和血氧饱和度，并基于此通过专用软件（Sleepware G3）自动计算低氧负荷（HB）及其他传统OSA严重程度指标（AHI, ODI, T90, AI）；2） 心血管功能评估技术，包括血流介导的舒张功能（FMD）超声检查评估内皮功能，脉搏波分析计算增强指数（Aix），序列法评估压力反射敏感性（BRS），以及测量诊室晨起血压和心率；3） 生化检测技术，即通过高效液相色谱法等测量尿液中儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）水平，作为交感神经活性的生物标志物。研究对象为40名来自单一中心（苏黎世大学医院）的OSA患者队列。
患者人口统计学
研究最终分析了40名患者（每组20人）。参与者平均年龄63.1±5.8岁，平均体重指数（Body Mass Index, BMI）为33.0±5.5 kg/m2，仅1名为女性。73%的患者服用降压药。基线时，两组的各项多导睡眠图参数和嗜睡程度（Epworth Sleepiness Scale, ESS）具有可比性。
CPAP撤机对HB和OSA严重程度标志物的影响
统计分析证实，CPAP撤机成功诱发了OSA。在模拟CPAP组（干预组），两周后HB从基线中位值0.55 %·min/h显著升高至37.8 %·min/h，而有效CPAP组（对照组）的HB无显著变化。同样，模拟CPAP组的AHI也从基线1.9 events/h显著增加至28 events/h。相关性分析显示，HB与AHI、ODI、T90均呈强正相关（Spearman相关系数分别为0.84, 0.83, 0.61），与平均SpO2%呈负相关（-0.49）。
HB与OSA再激活心血管效应的关联
线性回归分析（控制基线值和混杂因素后）显示，ΔHB与尿去甲肾上腺素变化值（Δnorepinephrine）、肾上腺素变化值（Δepinephrine）以及晨起心率变化值（Δmorning HR）显著相关。多元分数多项式回归模型以图形方式揭示了ΔHB与上述三个指标之间存在剂量反应关系：在低HB水平时，儿茶酚胺和心率变化很小；随着ΔHB增加至约200 %·min/h的阈值范围内，几者呈现近乎线性的增长关系，之后曲线趋于平缓（图形右侧的负斜率可能与高HB范围数据稀疏及个别离群值有关）。此外，ΔHB与ΔFMD和晨起舒张压变化值（Δmorning DBP）有关联趋势，但未达到统计学显著性。ΔHB与晨起收缩压变化值（Δmorning SBP）、夜间心率变化值（Δnocturnal HR）、ΔBRS或ΔAix无显著关联。
其他OSA严重程度指标作为OSA再激活心血管后果的预测因子
为了比较预测能力，研究还测试了其他OSA指标的变化值（如ΔAHI, ΔODI, ΔT90, ΔAI）对心血管结局的预测效果。结果显示，对于与ΔHB显著相关的结局（Δnorepinephrine, Δepinephrine, Δmorning HR），多元分数多项式回归仅选择出ΔT90作为替代预测因子进行测试，但其回归模型无统计学意义，散点图也未显示有意义的图形关联。换言之，在预测CPAP对尿儿茶酚胺和晨起心率的影响方面，ΔHB的表现优于ΔAHI、ΔODI、ΔT90和ΔAI。然而，对于晨起血压，情况则不同。ΔHB与晨起血压的关联较弱或不显著，而ΔAI被确定为晨起收缩压（Δmorning SBP）的更好预测因子，ΔAHI被确定为晨起舒张压（Δmorning DBP）的更好预测因子。对于夜间心率（Δnocturnal HR）和BRS（ΔBRS），无论是ΔHB还是其他测试的OSA严重程度指标，均未显示出显著的预测能力。
本研究通过一项设计严谨的RCT事后分析，首次在干预性研究背景下系统评估了低氧负荷（HB）在预测OSA心血管效应及CPAP治疗反应方面的价值。核心结论是，作为OSA特异性间歇性低氧血症的量化指标，HB的变化（ΔHB）与CPAP撤机（即OSA再激活）引起的尿儿茶酚胺水平升高和晨起心率增加显著相关，并且预测这些指标对CPAP治疗反应的能力优于传统的OSA严重程度标志物，如AHI、ODI、T90和AI。这表明HB能更敏感地反映OSA相关的交感神经激活程度。然而，研究也发现，睡眠 fragmentation 的指标，特别是微觉醒指数（AI）和AHI，与晨起血压的变化显示出更强的关联。这一发现强调了OSA影响心血管系统的多重病理生理途径（如间歇性低氧和睡眠碎片化），提示在临床评估中需要综合考量不同类型的严重程度指标。
这项研究的意义在于，HB可以从常规多导睡眠图数据中自动计算，无需额外成本，有望在未来成为一种实用的工具，帮助临床医生更精准地识别那些因OSA相关间歇性低氧而面临较高心血管风险的患者，并预测其对CPAP治疗的反应，从而实现更个性化的风险管理。当然，该研究的结论仍需在更大样本、更长随访时间、更多样化人群的研究中得到进一步验证，并且HB在临床中的广泛应用还有待于分析软件的普及和人群特异性阈值的建立。
总之，这项研究为理解OSA不同病理生理维度（低氧负荷 vs. 呼吸事件频率/睡眠碎片化）与特定心血管参数之间的特异性关联提供了新的证据，推动着OSA的评估和管理向更精细化、个体化的方向迈进。
