《Nature Communications》：De novo variants in the splicing factor gene SF3B1 are associated with neurodevelopmental disorders
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首次锁定SF3B1胚系新生突变导致NDD，功能互补与RNA-seq揭示其非失活、低强度剪接重塑机制，为 spliceosomopathy 诊断与精准干预开启新窗口。
在基因组时代，仍有约半数重度神经发育障碍（NDD）患者找不到明确遗传答案。剪接体基因突变可致“剪接体病”，但最常被癌症聚焦的剪接因子SF3B1却从未在胚系中被报告。SF3B1编码U2snRNP核心亚基，负责稳定分支点（BP）识别，其体细胞热点突变如K700E能重塑肿瘤转录组，却无人知晓若突变与生俱来，发育中的大脑会怎样。
Uguen等联合26家中心，招募26例SF3B1杂合变异患者，系统回答“新生突变是否致病、如何致病、与癌突变有何不同”三大疑问。成果发表于《Nature Communications》。
关键技术：①国际多中心患者队列与 trio-外显子/基因组测序；②定点突变+si/shRNA沉默的功能互补实验（K562、HEK293T双模型）；③可诱导表达联合rMATS-turbo的RNA-seq全景剪接分析；④短期培养患者淋巴细胞RNA-seq验证；⑤结构建模（PDB:5Z56）预测突变空间效应。
研究结果
患者携带预测失活（pLoF）与错义变异呈现神经发育综合征
26例患者含25种独立变异（16个错义、9个pLoF），23例为de novo。错义组先天性畸形（心脏、腭裂、喂养困难）及小头畸形比例显著高于pLoF组，提示基因型-表型二分模式。
NDD相关SF3B1变异与癌突变景观截然不同
错义变异分布于HEAT域，8/15从未在COSMIC数据库出现；7例仅见于≤4份肿瘤样本。结构分析显示突变多位于面向pre-mRNA侧，近半数紧邻DDX42/46解旋酶交互界面，预示功能后果不同于癌。
SF3B1错义变异不导致功能丧失
11个代表性错义变异在SF3B1沉默细胞中完全恢复DUSP11与RBM5外显子 inclusion，并挽救增殖缺陷；而截短变异E980*无效，证实错义变异非LOF。
新生错义变异对整体剪接扰动温和却具特异性
RNA-seq显示E722K、P780L、N829S分别影响1374–1715个基因剪接，显著少于癌突变K700E（2022）。差异剪接以SE和A3'SS为主，但ΔPSI多集中在0.1–0.2。患者淋巴细胞PCA可完全区分于对照，证明个体水平剪接签名存在。
变异特异性倾向选择更近端下游隐密3'剪接位点
K700E偏好距经典AG约17 nt上游AG'；而P780L/E722K峰值为7 nt下游。 motif分析显示多聚嘧啶束组成差异而非BP更换是主因，提示BP识别保真度轻度下降。
结论与讨论
研究首次确立SF3B1为常染色体显性NDD基因，提出“双机制”模型：pLoF通过NMD介导单倍剂量不足，错义则通过竞争掺入U2snRNP产生“温和剪接重塑”。因发育组织无法耐受癌级大规模剪接紊乱，这种“低音量”剪接变异反而能被胚胎耐受却足以干扰神经发育。SF3B1由此加入PUF60、U2AF2等“癌-发育双重表型”剪接因子行列，为NDD遗传咨询、预后评估及剪接校正疗法提供分子基础。
