髓鞘是由少突胶质细胞前体细胞的持续分化来修复的

《SCIENCE》：Myelin is repaired by constitutive differentiation of oligodendrocyte progenitors

OPCs持续分化修复髓鞘，其过程与髓鞘需求无关，但受年龄增长和炎症抑制。

　　

编辑总结

少突胶质细胞前体细胞（OPCs）是胶质前体细胞，负责分化为少突胶质细胞，在学习过程中产生新的髓鞘（适应性髓鞘形成），同时也能再生因损伤或疾病而丢失的髓鞘。Mironova等人研究了小鼠在正常发育和衰老过程中，以及脱髓鞘和炎症后的OPCs分化动态（参见Macklin和Allen的综述）。作者发现，OPCs在整个中枢神经系统中以恒定的速率持续尝试分化，这一过程与髓鞘的需求无关。此外，脱髓鞘并未改变OPCs的分化速率，表明OPCs的分化是细胞自主进行的。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

神经轴突周围的髓鞘绝缘层允许哺乳动物中枢神经系统（CNS）中的信号快速传播，这对于处理感官信息、协调运动以及实现高级认知功能至关重要。在大脑中，髓鞘仅由少突胶质细胞产生，而这些少突胶质细胞是由驻留的前体细胞分化而来的。这些少突胶质细胞前体细胞（OPCs）在整个生命过程中都大量存在并广泛分布在中枢神经系统中，能够持续产生新的髓鞘，以修复因创伤或疾病导致的少突胶质细胞损伤。然而，控制这些内源性前体细胞分化的机制尚不完全清楚。

研究背景

了解OPCs的分化潜力以及环境变化（如大脑衰老和炎症）对分化过程的影响，有助于开发修复和替换髓鞘的新策略。然而，在中枢神经系统中追踪OPCs的分化过程具有挑战性，因为大多数开始分化过程的OPCs在成熟为产生髓鞘的少突胶质细胞之前就已经死亡。因此，仅记录新产生的少突胶质细胞的数量会低估OPCs分化的实际程度。人们通常通过监测OPCs的增殖来推断其分化情况，因为它们通过替换试图分化的细胞而保持恒定的密度；然而，OPCs也可以在不增殖的情况下直接分化为少突胶质细胞，并且容易受到各种损伤的影响，这使得将增殖作为分化的间接指标变得复杂。

结果

通过对小鼠、狨猴和人类进行研究，我们发现OPCs在分化初期会表现出特征性的基因表达变化，这些变化会选择性改变周围的细胞外基质（ECM）。这种改变的ECM可以持续长达10天，从而能够检测到OPCs的分化尝试，即使这些尝试最终失败并导致细胞死亡和清除。利用这一新发现，我们提高了对大脑中少突胶质细胞生成的解析能力。我们使用免疫染色和成年小鼠大脑中的体内纵向延时成像技术，研究了OPCs分化过程的空间和时间动态，并评估了衰老、脱髓鞘和炎症对这一过程的影响。研究结果表明，OPCs的分化与最终形成的少突胶质细胞模式无关，发生在缺乏少突胶质细胞和髓鞘的区域，并且对少突胶质细胞的丢失和脱髓鞘现象不敏感。

结论

成年大脑中新少突胶质细胞的生成主要由OPCs的广泛、持续的分化过程驱动，这一过程与髓鞘的需求无关。这种分化过程似乎是它们在发育中的中枢神经系统中的行为的延续，旨在延长髓鞘形成的时间，而不是替换因损伤或疾病而丢失的髓鞘。因此，新少突胶质细胞的生成受到这种偶尔发生的、持续的分化过程的限制，这一过程会随着年龄的增长而减弱，并且在OPCs受损时还会受到炎症和其自身增殖机制的抑制。明确影响OPCs这种持续分化行为的因素，可能为加速这些普遍存在的前体细胞的分化过程提供新的方法，从而改善多发性硬化等疾病中的髓鞘再生情况。

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ECM的改变有助于追踪OPCs的分化尝试。

在分化过程中，OPCs会改变聚集蛋白的硫酸化模式。这种聚集蛋白硫酸化模式的变化可以通过CS56抗体被识别，从而显示出类似蒲公英时钟结构的免疫反应性结构（DACS）。由于这种改变的聚集蛋白无论分化是否成功都会持续存在，因此DACS能够显示每次OPCs的分化尝试。回顾性分析表明，广泛的脱髓鞘并不会改变OPCs的分化，但这些分化尝试会随着年龄的增长和大脑炎症而减少。

图片来源：J. FAIRMAN/约翰霍普金斯大学应用艺术医学系

摘要

少突胶质细胞在轴突周围形成髓鞘，以实现神经回路中的快速信号传递。通过少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化产生新的少突胶质细胞，有助于促进成年大脑中的髓鞘可塑性和修复。在这里，我们对小鼠大脑中的OPCs进行了基因分析和体内研究，以确定其分化动态。我们的结果显示，OPCs在整个成年中枢神经系统中以规律的空间和时间模式尝试分化。分化速率不受髓鞘需求或少突胶质细胞丢失的影响，并且会随着年龄的增长和急性炎症而减弱。结果表明，OPCs的分化主要受内在机制调控，可能会受到衰老和炎症的负面影响。