综述：溶酶体形态在衰老及相关疾病中的作用

《Ageing Research Reviews》：Role of Lysosomal Morphology in Aging and Age-Related Diseases

溶酶体形态变化（管状、囊泡增大）影响其功能与衰老相关疾病。形态可塑性调控自噬体再形成，维持细胞稳态。靶向形态变化或为延缓衰老及神经退行性疾病提供新策略。

　　

刘慧敏|唐海青|庞珊珊

重庆大学生命科学学院，中国重庆，401331

摘要

溶酶体负责清除细胞废物并促进物质循环，因此在维持细胞稳态乃至抵抗各种疾病的发展中发挥着关键作用。溶酶体是高度动态的细胞器。虽然通常表现为囊泡形态，但在特定条件下可以重塑为管状结构；这种形态的可塑性是其功能复杂性的基础。衰老会引发溶酶体形态的显著重塑和功能下降，从而导致与年龄相关的疾病，尤其是神经退行性疾病。尽管溶酶体功能在相关疾病中已被广泛研究，但驱动衰老相关形态改变的机制及其病理生理意义仍不明确。本综述综合了关于溶酶体形态调控及其在衰老过程中变化和功能的现有知识。我们认为，溶酶体形态的改变不仅是衰老的标志，也是衰老过程中溶酶体和细胞功能的重要决定因素。针对溶酶体形态进行干预有望成为对抗老化溶酶体功能衰退和减轻相关疾病发病机制的新策略。

引言

溶酶体是维持细胞稳态的关键细胞器。它们含有多种水解酶，能够分解蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸（Xu和Ren，2015）。这种降解功能不仅对细胞成分的回收至关重要，还能清除受损的细胞器，从而调节细胞更新（Perera和Zoncu，2016）。溶酶体在自噬过程中起核心作用，自噬是细胞适应压力、营养缺乏和损伤的关键机制，通过回收自身成分来实现（Yang和Wang，2021）。通过这一动态过程，溶酶体在合成与降解之间保持微妙的平衡，确保细胞健康、能量稳态，并防止包括神经退行性疾病在内的各种疾病（Bonam等人，2019；Braulke等人，2024）。因此，溶酶体既是细胞内的“清洁工”，也是“调节器”，对细胞完整性和疾病预防至关重要。

衰老伴随着多种细胞器功能的退化，包括溶酶体（Tan和Finkel，2023）。老化溶酶体的功能退化由多种因素引起，如酸度丧失、水解酶活性降低以及数量减少（Tan和Finkel，2023）。这些因素共同导致溶酶体降解能力下降。这种功能障碍会导致错误折叠蛋白质和受损细胞器的积累，最终引发其他关键细胞器的失调和整体细胞功能的紊乱（Wang等人，2009）。此外，作为关键的信号中心，溶酶体功能障碍会损害重要调节分子（如溶酶体定位的mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的活性（Cui等人，2025；Puertollano，2014）。这种损害是溶酶体在衰老过程中导致细胞稳态丧失的另一个重要机制。因此，衰老过程中的溶酶体功能障碍会促进与年龄相关的疾病的发生和发展，并对寿命产生不利影响（Li等人，2021；Tan和Finkel，2023）。相反，改善溶酶体功能或相关过程（如自噬）可以有效缓解与年龄相关的病理变化并延长模型生物的寿命（Zoncu等人，2011；Chin等人，2014；Nakamura和Yoshimori，2018）。这些发现强调了维持溶酶体功能对促进健康衰老的重要性。

尽管溶酶体功能已被广泛研究，但其衰老过程中的形态变化的重要性仍不完全清楚。新的证据表明，溶酶体形态是决定其功能能力和细胞稳态的关键因素。最近的研究进一步表明溶酶体形态动态与衰老机制之间存在直接联系。因此，本综述系统地讨论了溶酶体形态、其在衰老过程中的调控机制及其在相关病理中的作用。我们综合现有证据，提出形态改变不仅是衰老的标志，也是溶酶体和细胞退化的关键调节因素。通过讨论这些机制，我们旨在为未来关于溶酶体衰老的研究奠定概念基础，并确定针对溶酶体形态以缓解衰老相关溶酶体功能下降的潜在治疗策略。

章节片段

溶酶体管状化

溶酶体主要呈囊泡形态存在。在特定条件下，它们也可以重塑为管状结构。管状化可能是溶酶体稳定的形态，也可能是自噬溶酶体重塑（ALR）过程中的中间状态（Chen和Yu，2018；Murakawa等人，2020）。我们对溶酶体管状化过程分子机制的理解主要源于对ALR的研究。

囊泡溶酶体扩大

最常见的溶酶体形态是膜包裹的球形或卵圆形囊泡，其结构完整性通过多种分子机制维持（Barral等人，2022）。这些囊泡作为细胞的主要降解单位，分解大分子、清除代谢废物并回收细胞成分以维持细胞稳态（Xu和Ren，2015）。重要的是，这些囊泡溶酶体的大小并非固定不变，而是通过动态调节实现的

结论与展望

溶酶体是细胞稳态的核心调节器，其功能和形态与衰老及与年龄相关的疾病密切相关。关键的形态改变，包括管状化和扩大，在形态特征、根本原因、功能变化以及对衰老的影响方面存在差异（表1）。它们通过影响与溶酶体功能和寿命相关的关键途径，从而主动影响衰老过程。

资金来源

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号32271212、32571349和32370828）和重庆市自然科学基金（项目编号cstc2021ycjh-bgzxm0138）的支持。资助者在研究设计、数据收集与分析、报告撰写以及决定发表文章方面均没有参与。

未引用参考文献

(Sidransky (2012))

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。