《Ageing Research Reviews》：Oligodendrocytes at the Crossroads: Central Players and Interactive Partners in White Matter Aging
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衰老导致少突胶质细胞谱系功能障碍，引发白质退化，影响认知和运动功能。机制涉及分化异常、代谢缺陷、线粒体损伤及表观遗传失调，并与微胶质、星形胶质细胞等异常交互有关。综述提出靶向OL谱系、胶质网络、血管健康及生活方式的治疗策略。
张新新|于佩瑶|陈一成|徐彦志|徐若飞|杨新宇|吕世超|尚宏才|胡月
南京中医药大学整合医学学院，中国江苏省南京市栖霞区仙林路138号，邮编210023
摘要
白质老化会引发认知和运动功能的下降。少突胶质细胞（OLs）及其前体细胞在这一过程中起着核心作用。它们的内在老化表现为分化失败、代谢和线粒体功能障碍以及转录表观遗传调控紊乱，从而导致髓鞘变薄和轴突支持能力下降。这种退化还受到其他因素的加剧：小胶质细胞清除碎片的效率低下并引发炎症；星形胶质细胞破坏脂质平衡并分泌炎症信号；血管缺陷影响代谢供应；T细胞浸润会损伤少突胶质细胞。本文综述了针对少突胶质细胞谱系、胶质细胞网络、血管健康和生活方式的干预疗法。将少突胶质细胞视为白质完整性的关键节点，为维持衰老过程中的大脑功能提供了新的策略。
引言
白质（WM）由中枢神经系统（CNS）内的髓鞘化轴突组成，是快速跳跃式信号传递的关键框架，有助于远距离脑区之间的有效沟通（Groh和Simons，2025；Huang等人，2023）。除了典型的绝缘作用外，髓鞘还保护轴突免受潜在有害物质的侵害（Nave和Werner，2021）。这种复杂的结构-功能关系凸显了白质在支持认知处理、运动协调和整体大脑健康方面的终生重要性。
大量证据表明，白质特别容易受到老化的影响（Allen等人，2023；Hahn等人，2023；Peter等人，2025）。大约50岁以后，白质会出现明显的宏观变化，包括体积加速减少、纤维通路紊乱（Bethlehem等人，2022）、神经炎症反应以及影像学上可识别的白质高信号区（WMHs）（Oveisgharan等人，2021）。在类似人类正常老化的恒河猴模型中的超微结构研究表明，这些变化表现为髓鞘压缩紊乱、节间段缩短、再生性髓鞘形成不足以及轴突病理逐渐恶化（Bowley等人，2010；Groh和Simons，2025）。总体而言，这些结构变化会导致临床上的功能缺陷，如运动协调能力下降（Cordani等人，2022）、认知能力受损以及神经系统疾病易感性增加（Festa等人，2024）。
历史上，白质老化研究主要集中在轴突退化上，而对胶质细胞的作用认识不足。实际上，胶质细胞是白质老化的主要推动者。其中，少突胶质细胞（OLs）是白质结构和功能的核心，负责中枢神经系统中的髓鞘形成（Simons等人，2024）。除了髓鞘形成外，它们还为轴突提供重要的代谢支持，如乳酸等能量底物（Nave等人，2023），并维持轴突的完整性（Nave和Werner，2021）。
少突胶质细胞起源于少突胶质细胞前体细胞（OPCs），并随年龄增长而功能衰退。这种衰退会破坏白质的稳态，这一现象在类似人类正常老化的恒河猴模型中得到了证实（Dimovasili等人，2023）。重要的是，少突胶质细胞和前体细胞在白质中处于一个复杂的多细胞网络中，与其他中枢神经系统成分持续进行双向交流。这些相互作用的失调是白质老化病理的关键驱动因素，也为治疗干预提供了重要机会（Sams，2021）。为了研究白质老化过程中少突胶质细胞的演变，本文综合了阿尔茨海默病（AD）和多发性硬化症等疾病模型中的研究证据。需要强调的是，这些模型并非用于描述生理老化的固有特征，而是作为病理过程的放大器，揭示特定疾病过程如何加剧基本老化机制，从而导致功能崩溃。
总之，本文强调了少突胶质细胞及其前体在白质老化中的核心作用，阐明了其功能障碍的分子机制，并探讨了它们与其他中枢神经系统细胞的病理相互作用。通过整合这些见解，我们旨在概述潜在的机制途径，并确定未来研究的关键问题，从而为维护白质完整性和缓解与年龄相关的功能衰退提供策略。
节选内容
老化少突胶质细胞的形态和功能变化
随着年龄增长，少突胶质细胞会发生显著的形态和结构变化，最终导致功能受损。具体来说，前体细胞的细胞体积增大、细胞过程减少、核结构不规则以及染色质浓缩（Windener等人，2024a）。此外，成熟的少突胶质细胞会出现脂滴在细胞内的积累（Blanchard等人，2022a）、线粒体碎片化以及错误折叠的髓鞘蛋白聚集。值得注意的是，这些变化实际上...
小胶质细胞-少突胶质细胞轴
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞，通过与神经元相互作用、参与突触修剪和促进轴突重塑来维持中枢神经系统的稳态（Hu和Tao，2024）。特别是，它们在防止过度髓鞘化和脱髓鞘方面起着关键作用（McNamara等人，2023）。
转化生长因子-β（TGF-β1）与转化生长因子-β受体1型（TGF-β R1）轴介导小胶质细胞与少突胶质细胞之间的通信。在稳态状态下，小胶质细胞产生的...
针对少突胶质细胞谱系的干预
少突胶质细胞和前体细胞是白质完整性的基础。随着年龄增长，少突胶质细胞谱系会经历多层次的衰退，从而导致白质脆弱。鉴于少突胶质细胞谱系的异常是白质老化现象的必要且充分条件（Blanchard等人，2022a），恢复前体细胞的招募、促进少突胶质细胞的成熟和维持髓鞘稳态是合理的干预切入点。
直接针对少突胶质细胞谱系（包括少突胶质细胞和前体细胞）是最直接的方法之一...
未解决的问题和未来研究方向
本文全面概述了少突胶质细胞谱系与年龄相关的变化，并探讨了它们与其他胶质细胞、血管细胞和免疫细胞的复杂相互作用。目的是全面理解少突胶质细胞在白质老化中的核心作用，并为治疗干预提供新的视角。然而，许多问题仍未解决。以下部分将深入探讨关键领域的未解问题和未来研究方向：
作者贡献声明
张新新和于佩瑶负责撰写、修改手稿并制作图表。陈一成、徐彦志、徐若飞和杨新宇参与了图表的编辑和修改工作。胡月、尚宏才和吕世超提供了资金支持，并在手稿的构思、设计、编辑和监督方面发挥了重要作用。所有作者都审阅了最终版本的手稿。
未引用的参考文献
(Bethlehem等人，2022；de la Fuente等人，2024；Wang等人，2025b)
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
图表使用BioRendercom（Scientific Image and Illustration Software | BioRender）软件制作。我们衷心感谢邓彦婷、王玉璐和王源仪在整个修订过程中提供的宝贵支持和帮助。他们的见解、鼓励和协助对完成这项工作至关重要，我们对此表示衷心的感谢。本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82204934、82574800）的支持。
