《Biochemistry and Biophysics Reports》：TDP-43 in neurodegeneration and cancer: Decoding the mechanism of mRNA localization and translation
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本综述系统阐释了RNA结合蛋白TDP-43通过调控mRNA定位与局部翻译，在神经退行性疾病（如ALS/FTD）和癌症中的双重作用机制。文章详细解析了TDP-43不同结构域（NTD、RRM、CTD）介导的液-液相分离（LLPS）、应激颗粒（SGs）组装及RNA核糖核蛋白颗粒（RNPs）形成过程，揭示了其功能异常导致病理聚集的关键分子通路，为相关疾病治疗策略开发提供了新的理论视角。
TDP-43的结构与功能机制
TAR DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）是一种高度保守的核异质性RNA/DNA结合蛋白，由TARDBP基因编码，属于异质核核糖核蛋白（hnRNP）家族。其结构包含N端结构域（NTD）、两个RNA识别基序（RRM1和RRM2）以及C端结构域（CTD）。NTD中的核定位信号（NLS，残基82-98）负责其核内定位，而RRM2内的核输出信号（NES）则与被动扩散式核输出相关。TDP-43通过RRM结构域识别UG富集序列，参与pre-mRNA剪接、mRNA稳定运输及局部翻译等关键过程。
TDP-43不同结构域的病理分子机制
N端结构域通过二聚化驱动生理性液-液相分离（LLPS）的形成，而氧化应激或突变导致的二聚化缺陷会引发病理性聚集。RRM结构域不仅识别靶标mRNA，还参与二聚化过程，其与Zn2+的结合或SUMO化修饰（如K136位点）可调控DNA结合活性及亚细胞定位。C端结构域（CTD）所含的内在无序区域（IDR）和朊病毒样结构域（PLD）易形成TDP-25/TDP-35等C端片段（CTFs），这些片段失去RNA结合能力后，通过疏水相互作用促进淀粉样纤维形成，进而引发细胞毒性。
mRNA定位与翻译的机制
mRNA定位依赖于“邮政编码”序列（zip-code）与RNA结合蛋白（RBP）形成的RNPs，这些颗粒沿微管网络运输至特定亚细胞区域（如轴突末端）。局部翻译的启动涉及翻译起始复合物（如eIF4F）的组装、43S前起始复合物的形成以及80S核糖体的激活。应激条件下，磷酸化eIF2α抑制全局翻译，同时促进应激颗粒（SGs）组装以暂存mRNA；应激解除后，SGs解离并恢复局部翻译进程。
TDP-43介导的mRNA定位功能
TDP-43 RNPs通过识别G四链体（G4）结构或GU富集序列，驱动mRNA的定向运输。其单体-二聚体/寡聚体动态平衡受ATP浓度、离子强度及自身表达水平调控，失衡会导致胞质错误定位。在应激颗粒中，TDP-43与G3BP1等蛋白互作，影响mRNA的锚定与释放，进而调控局部翻译效率。
TDP-43在局部翻译中的作用
TDP-43对翻译具有双重调控作用：一方面可通过结合5'UTR抑制Futsch等mRNA的翻译；另一方面能增强Camta1等基因的翻译水平。在神经元中，TDP-43与FMRP、Staufen1等RBP协作，调控轴突内核糖体蛋白mRNA（RP-mRNA）的局部翻译，维持突触可塑性。病理状态下，TDP-43与RACK1等翻译 machinery 组件共聚集，破坏局部蛋白质合成，最终导致神经退行性病变或肿瘤进展。
讨论
TDP-43介导的mRNA定位与翻译机制在神经退行性疾病和癌症中扮演核心角色。其功能异常通过破坏RNPs动态平衡、诱发异常LLPS及SGs形成，驱动疾病发生发展。靶向TDP-43相关通路（如反义寡核苷酸药物）已成为潜在治疗策略，未来需进一步探索其在肿瘤中的特异性机制以拓展临床应用。
