用于儿童急性髓系白血病亚内限制膜出血的玻璃体内组织型纤溶酶原激活剂：一种新的治疗策略

《Visual Neuroscience》：Intravitreal tissue plasminogen activator for subinternal limiting membrane hemorrhage in pediatric acute myelocytic leukemia: a novel therapeutic strategy

亚内层限膜出血是儿童急性髓系白血病常见致盲并发症，传统玻璃体切除术因全身风险和手术创伤受限。本研究采用局部麻醉经玻璃体注射tPA治疗3例儿童AML患者4眼亚内层限膜出血，结果显示1个月内视力均提升至20/30以上，3例6个月随访无复发及严重并发症。tPA注射作为微创替代方案有效清除出血并改善视力预后。

　　
儿童急性髓系白血病（AML）患者中，虹膜下膜（ILM）下出血作为致盲性并发症的发生率高达35%，其中AML亚型的眼部风险显著高于淋巴母细胞白血病。此类出血传统上需通过玻璃体切除术（PPV）配合全身麻醉治疗，但存在手术创伤大、术后并发症多（如二次青光眼、白内障等）及儿童患者生理耐受性差等问题。本文聚焦于儿童AML患者ILM下出血的治疗创新，通过回顾性病例研究验证了局部麻醉下玻璃体腔注射组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的临床效果。

研究纳入2024年1月至12月期间就诊于湖南省儿童医院的3例儿童AML患者，共4只受累眼进行tPA治疗。所有病例均经过严格的眼底检查、光学相干断层扫描（OCT）及视力评估确诊为ILM下出血。治疗采用0.4%奥布布普罗卡因局部麻醉，单次或分次注射20μg tPA溶液（0.1mL），术后配合抗生素眼液预防感染。随访周期中位数为5个月，最长达6个月。

关键治疗结果显示：三例患者的四只受累眼在治疗后1个月内视力均显著提升至20/30以上。其中1例左眼出现8周后的复发出血，经二次注射后视力完全恢复至20/20。OCT影像显示出血吸收速度与视力恢复呈正相关，三例中二例完全吸收，一例残留微小腔隙但未影响功能。所有病例未出现系统性不良反应，且术中采用局部麻醉有效避免了全身麻醉相关的代谢紊乱风险。

讨论部分重点指出，传统PPV手术存在三重风险：首先，全身麻醉对儿童免疫系统处于抑制状态的AML患者可能加重骨髓抑制；其次，手术创伤易导致视网膜脱离等并发症；再次，儿童患者难以配合激光治疗等需要良好视力的操作。而tPA作为靶向溶栓药物，其通过分解纤维蛋白 clot 实现出血清除的作用机制与ILM下出血的病理生理高度契合。研究团队特别强调，局部麻醉的应用使手术可在门诊完成，这对合并血液系统疾病且免疫力薄弱的患儿尤为重要。

在疗效对比方面，传统手术需等待患者病情稳定（通常需4-6个月系统治疗达标），而tPA治疗可在出血后立即干预。文献显示，延迟手术超过4个月会导致视力预后下降至20/200，而本组病例在术后1个月即达到20/30以上视力。虽然存在1例复发案例，但二次治疗仍能有效控制病情发展。

研究同时揭示了tPA治疗的潜在问题：三例治疗中出现ILM抬升或亚层腔隙形成，可能与tPA促进炎症反应导致神经胶质细胞增殖有关。但所有病例均未出现视网膜脱离等严重并发症，且随着治疗时间的延长，腔隙吸收率可达80%。团队建议后续研究应关注ILM抬升的长期影响，并探索联合抗炎治疗的可能性。

伦理审查方面，研究获得医院伦理委员会批准（编号HCHLL-2024-204），采用回顾性设计避免额外风险。数据管理符合赫尔辛基宣言原则，所有病例均进行去标识化处理。研究资助来自湖南省自然科学基金（2022JJ80005）和湖南省残障康复协会基金会（2023XK0224）。

临床转化价值体现在两方面：其一，将原本需住院手术的复杂操作转化为门诊局部注射，显著降低医疗成本；其二，为其他原因导致的ILM下出血（如外伤、糖尿病等）提供了可借鉴的治疗方案。研究团队特别指出，对合并视网膜静脉阻塞或高血压视网膜病变的成年患者，tPA注射的临床效果可能更具优势，这为后续跨年龄群体研究指明方向。

在推广该疗法时需注意以下要点：首先，严格掌握适应证，排除活动性出血或视网膜脱离高危病例；其次，建立多学科协作机制，联合血液科和眼科进行动态评估；再者，需制定标准化注射方案，包括剂量、频率及注射路径优化。研究建议未来可开展前瞻性多中心临床试验，通过扩大样本量（目标至少30例）和延长随访周期（≥2年）验证长期安全性。

从治疗经济学角度分析，单次tPA注射成本约为传统PPV手术的1/5，且减少住院时间带来的隐性成本更显著。虽然目前样本量较小，但三例患儿的治疗成功为家庭经济困难群体提供了替代方案。在操作规范方面，研究强调必须严格执行无菌操作，并注意注射部位的选择（如尽量避开黄斑区）。

该研究在机制探索上取得新进展：通过OCT动态监测发现，tPA注射后出血吸收与ILM下纤维蛋白沉积清除存在时间相关性。1周内可见出血边缘变薄，3个月后腔隙完全闭合。这种可视化评估为制定个体化治疗时间窗提供了依据。研究还首次证实，局部麻醉状态下儿童患者对玻璃体腔注射的耐受性良好，无麻醉相关呼吸抑制或循环波动发生。

在比较优势方面，tPA治疗显著缩短了视力恢复时间。传统手术方案需待化疗稳定后实施，平均延迟6-8个月，而本方案可在化疗期间同步进行，这对预防不可逆的视力损伤具有关键意义。研究团队特别提到，对存在出血倾向的病例（血小板<100×10^9/L或凝血功能异常），需谨慎评估tPA的溶栓风险与收益平衡。

未来研究方向包括：①建立基于OCT的出血分级标准，指导tPA注射剂量的个体化调整；②探索生物可降解支架联合tPA注射，促进ILM修复；③开发便携式OCT设备，实现院外治疗后的远程监测。这些改进有望将视力完全恢复率从当前85%提升至95%以上。

研究的社会价值体现在为发展中国家儿童医疗提供可复制方案。以中国为例，儿童AML发病率约为1/10万，其中20%进展为严重眼并发症。传统手术方案因设备成本高（单台PPV设备价值约200万元）、专业医师稀缺（三甲医院眼科年手术量约50例）难以普及。而tPA注射仅需基础眼科设备，操作培训周期短（约2周），更适合基层医院开展。

最后，研究团队披露了潜在利益冲突：与某生物制药公司存在合作研究项目，但未涉及本文涉及的tPA治疗方案。这为读者评估研究客观性提供了参考依据。总的来看，该研究成功验证了tPA在儿童AML患者ILM下出血治疗中的安全性和有效性，为构建精准的眼科急症处理方案提供了重要依据。