《Brain Stimulation》：Modulation of motor cortical theta and gamma oscillations using phase-targeted, closed-loop optogenetic stimulation of local excitatory and inhibitory neurons.
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本研究针对如何精准调控大脑皮层振荡节律以治疗神经精神疾病的难题，开发了θ相位靶向闭环光遗传学刺激技术。研究人员通过特异性激活运动皮层兴奋性锥体神经元和PV阳性抑制性中间神经元，首次发现不同神经元类型在θ周期不同相位被激活时可产生90°偏移的θ节律放大效应，且闭环交互作用与γ节律刺激对γ功率增强具有协同效应。该研究为发展基于神经环路机制的精准脑刺激疗法提供了新范式。
在大脑的复杂交响曲中，θ和γ振荡如同指挥家手中的节拍器，精确协调着神经元的放电节奏。这些节律性活动不仅支撑着学习记忆、运动控制等高级认知功能，其异常更与帕金森病、癫痫等神经系统疾病密切相关。传统脑刺激技术如同"无差别轰炸"，难以精准靶向特定神经环路的动态活动。能否像"精确制导"般，根据大脑自身节律实时调整刺激参数，成为神经调控领域亟待突破的瓶颈。
发表于《Brain Stimulation》的这项研究开创性地将相位靶向闭环技术与细胞类型特异性光遗传学相结合，揭示了运动皮层微环路调控振荡节律的新机制。研究人员通过实时追踪清醒小鼠运动皮层局部场电位（LFP）中6Hzθ振荡的相位，利用OscillTrack算法在四个特定靶相位（波峰、下降相、波谷、上升相）触发光刺激。实验采用两种刺激模式：覆盖1/4θ周期的连续脉冲，以及75Hzγ频率的三个短脉冲串。通过在RBP4-Cre和PV-Cre小鼠中分别特异性表达通道视紫红质2（ChR2），实现了对层V兴奋性锥体神经元和表达小清蛋白（PV）的抑制性中间神经元的精准操控。
关键技术方法包括：1）基于FPGA的实时θ相位追踪系统（OscillTrack算法）；2）整合光纤的32通道线性电极阵列进行光遗传刺激与LFP同步记录；3）细胞类型特异性病毒转染（AAV5-Ef1a-DIO-ChR2-eYFP）；4）开环重放对照实验验证闭环必要性；5）线性混合效应模型统计分析多因素交互作用。
相位靶向刺激对θ功率的调控
研究人员发现，无论是连续脉冲还是γ脉冲刺激，当针对特定θ相位施加时，均能引起θ功率的相位依赖性调制。这种调制具有细胞类型特异性：刺激兴奋性神经元在波谷/上升相产生最大放大效应，而刺激抑制性神经元在上升相/波峰处效果最强，两者存在90°相位偏移。开环重放实验证明，完全相同的刺激模式若脱离与 ongoing 振荡的实时交互，则无法复现相位特异性效应，凸显了闭环相互作用的必要性。
γ功率增强的机制特性
虽然θ相位靶向对γ功率调制无显著影响，但刺激模式与细胞类型共同决定了γ放大效果。γ脉冲刺激兴奋性神经元可产生最显著的γ功率增强，而抑制性神经元刺激效果较弱。值得注意的是，γ节律性对γ放大至关重要：采用相同能量但打乱脉冲间隔的"非节律性γ"刺激，其效果显著弱于标准γ脉冲刺激。此外，闭环γ刺激比开环重放产生更强的γ放大效应，表明时序精准性对高频节律调控具有叠加作用。
研究结论与意义
该研究首次系统比较了相同闭环策略作用于运动皮层不同神经元类型的效应差异，揭示了θ振荡调控的相位偏移现象与计算模型预测一致。兴奋性神经元刺激对γ功率的优先增强作用，挑战了传统认为抑制性中间神经元是γ振荡主要驱动者的观点，提示在静止状态下，锥体神经元的节律性兴奋驱动可能更为关键。
这些发现为理解皮层微环路动力学提供了新视角：θ振荡的相位依赖性放大可能源于刺激诱导的相位重置机制，而γ放大效应则依赖于刺激节律性与闭环时序精准性的协同作用。研究建立的技术框架可直接应用于探索病理状态下神经振荡异常机制，为开发针对帕金森病震颤、癫痫发作等疾病的个性化神经调控疗法奠定了理论基础。通过将细胞类型特异性与振荡相位靶向相结合，未来脑刺激策略有望实现从"区域调控"到"环路精准调控"的范式转变。
