迁移体（migrasomes）在神经系统疾病中的机制及其治疗潜力

《Cellular Signalling》：Mechanisms and therapeutic potential of migrasomes in neurological disorders

迁移体通过细胞迁移相关分泌机制介导神经疾病病理过程，其携带的蛋白质、mRNA及线粒体等生物活性物质参与血脑屏障破坏、神经炎症及细胞间通讯调控。本文系统阐述迁移体的生物特性与功能，揭示其在阿尔茨海默病、脑出血及创伤性脑损伤等神经疾病中的致病机制，并评估其作为诊断标志物及靶向治疗载体的临床潜力。

　　

张思萌|杨艳华|张天成|潘叶|徐青刚|吕鹏

江苏省生命科学学院，镇江市212013，中国

摘要

迁移小体（migrasomes）是一类新近被发现的细胞器，它们在细胞迁移过程中形成于收缩纤维的末端或交汇处。这些结构携带多种生物活性物质，包括蛋白质、mRNA和细胞因子，在细胞间通讯、免疫调节和组织稳态中发挥重要作用。作为细胞迁移过程中产生的特化膜结构，迁移小体不仅参与胚胎发育和血管稳态等生理过程，还与神经系统疾病的发病机制密切相关。本文综述了迁移小体的基本生物学特性和功能，深入分析了其在神经系统疾病中的病理机制，并评估了其作为新型诊断生物标志物、药物递送载体和治疗靶点的临床潜力。总体而言，该综述为神经系统疾病的精准诊断和治疗提供了新的视角。

引言

迁移小体最初于2015年被发现，是一类具有细胞外囊泡特征的细胞器。它们在细胞迁移过程中于收缩纤维的末端形成0.5–3微米的囊泡结构，并通过特定分子机制脱离[1]。电子显微镜观察显示，迁移小体具有富含四跨膜蛋白-胆固醇微结构域（如TSPAN4）的外膜结构，这些结构域对于维持结构稳定性和选择性包装生物活性物质（包括蛋白质、RNA和线粒体等细胞器）至关重要。随着对迁移小体研究的深入，人们逐渐认识到它们与经典细胞外囊泡（EVs）的不同之处。然而，由于分离方法上的重叠以及早期将其描述为“大型囊泡”，导致人们对迁移小体与外泌体（exosomes）和微囊泡（microvesicles）之间的核心区别存在持续困惑。为了解决这一问题，表1系统地比较了它们在生物发生、物理性质、标志物、 cargo和功能方面的关键差异。

迁移小体的生物发生过程称为“迁移细胞质转运”（migracytosis），与细胞迁移密切相关。这一过程依赖于四跨膜蛋白（如TSPAN4、TSPAN7）与胆固醇的动态组装，以及肌动蛋白-肌球蛋白等细胞骨架蛋白的协调调控[2]。目前的研究模型将迁移小体的形成过程分为几个阶段：（1）成核，由鞘磷脂合酶2（SMS2）介导的鞘磷脂在形成位点的聚集启动[3]；（2）成熟，涉及磷脂酰肌醇激酶PIP5K1A（磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶1型α）的招募、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P₂的生成，以及Rab35和整合素α5的参与以锚定在细胞外基质（ECM）上[4]；（3）扩张，由TSPAN4和胆固醇组装成富含四跨膜蛋白的宏观结构域（TEMAs），从而实现结构增长和稳定[5]；（4）囊泡运输，Rab10和caveolin-1（CAV1）在肌球蛋白Va的驱动下促进迁移小体内的囊泡形成（图1）。整个过程使得细胞质物质能够通过收缩纤维转运到迁移小体中，随后释放到细胞外空间或被邻近细胞摄取。这种严格的调控机制确保了分子装载的精确性和功能特异性。释放后，迁移小体作为载体，富含细胞因子、趋化因子和生长因子等信号分子，可以影响邻近细胞的行为和命运。

功能上，迁移小体在生理和病理背景下都发挥着多重作用。研究表明，迁移小体具有物质转移（如mRNA和蛋白质）、线粒体质量控制（通过“线粒体胞质转运”机制清除受损线粒体）、维持稳态以及在胚胎发育和血管生成过程中的空间信号传导等多种功能[6]（图2）。通过这些多效性机制，迁移小体在发育、免疫调节、细胞稳态维持和多种病理生理过程中起着关键作用。自发现以来，迁移小体的独特生物学特性及其与病理过程的相互作用机制已成为生物医学研究的前沿和热点[6][7][8][9][10]。

神经系统疾病对全球健康造成重大负担，因此成为迁移小体研究的重要领域。越来越多的证据表明，迁移小体参与了神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、脑淀粉样血管病（CAA）、急性缺血性中风（AIS）和创伤性脑损伤（TBI）等疾病的进展[12][13][14][15][16][17]。它们在介导细胞间通讯和调节免疫微环境方面的作用日益受到重视。例如，在CAA中，来自巨噬细胞的迁移小体可以破坏血脑屏障（BBB）；而在AIS和TBI中，它们可能通过促进中性粒细胞浸润而加剧神经炎症[17][18][19]。本文总结了迁移小体的生物学特性和功能，阐明了其在神经系统疾病中的应用、治疗潜力和病理机制，旨在为神经系统疾病的精准诊断和治疗提供新的思路，为开发针对迁移小体的新策略奠定基础。

小节片段

迁移小体通过迁移细胞质转运执行多种功能

迁移小体通过一种称为“迁移细胞质转运”（migracytosis）的过程执行多种功能。研究表明，迁移小体在胚胎发育中起着关键作用（图2）。例如，在斑马鱼模型中，富含形态发生因子（如CXCL12，C-X-C基序趋化因子配体12）的迁移小体通过CXCR4（C-X-C趋化因子受体4）信号通路精确引导器官形态发生[10]。在血管生成过程中，来自...

迁移小体在神经系统疾病中的机制

中枢神经系统作为人体最复杂的调节中心，其功能高度依赖于复杂的细胞间通讯网络和微环境稳态的维持[37]。近年来，越来越多的证据表明迁移小体在神经系统疾病的病理过程中起着关键作用，涉及血脑屏障破坏等多种病理事件。

迁移小体作为神经系统疾病非侵入性生物标志物的潜力

对于阿尔茨海默病等神经退行性疾病，有效治疗的关键在于早期诊断和干预。然而，传统诊断方法存在显著局限性，临床诊断往往在神经元不可逆性死亡发生后才得以确认。最近，由于迁移小体的独特生物学特性，它们显示出作为理想非侵入性诊断生物标志物的巨大潜力。迁移小体由关键效应细胞主动产生...

结论与展望

迁移小体是一类新近被发现的细胞器，由于其在细胞间通讯、组织修复和疾病调节中的重要作用而受到广泛关注。本文探讨了迁移小体在神经系统疾病中的应用和治疗潜力，详细分析了其在阿尔茨海默病（AD）、脑淀粉样血管病（CAA）、急性缺血性中风（AIS）和创伤性脑损伤（TBI）等疾病中的潜在机制，并评估了其作为治疗靶点或药物载体的前景。

作者贡献声明

张思萌：撰写初稿、数据可视化、验证、资金申请。杨艳华：撰写、审稿与编辑、监督、软件使用。张天成：数据分析、概念构建。潘叶：资源获取、项目管理。徐青刚：监督、软件使用。吕鹏：实验研究、资金申请。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了江苏省研究生研究与实践创新计划（KYCX24_3921）和镇江市关键技术研究与发展（现代农业）计划（资助编号：NY2023007）的支持。我们感谢匿名审稿人对本文的审阅及提供的宝贵意见和建议。