神经炎症与α-突触核蛋白聚集之间的相互作用：cGAS-STING通路在帕金森病中的核心作用

《Cellular Signalling》：Cross-talk between neuroinflammation and α-synuclein aggregation: The central role of the cGAS-STING pathway in Parkinson's disease

帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理机制涉及神经炎症和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集。cGAS-STING通路作为内源性损伤感知的关键免疫信号通路，在PD中异常激活，通过调控小胶质细胞活化、炎症因子释放及α-syn清除影响疾病进展。本文系统阐述该通路在PD免疫调节中的作用机制，总结靶向治疗研究进展，并指出当前机制解析不充分及临床转化挑战，为PD诊疗提供新思路。

　　

冯荣|史磊

北京大学肿瘤医院（内蒙古校区）& 内蒙古医科大学附属肿瘤医院，中国内蒙古自治区呼和浩特市010020

摘要

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。免疫系统的紊乱在疾病的发病和进展中起着关键作用。环鸟苷单磷酸（cGMP）- 腺苷单磷酸（AMP）合成酶（cGAS）- 干扰素基因刺激因子（STING）通路是一种近年来受到广泛关注的细胞内先天免疫信号传导途径，它在感知病原体入侵和内源性损伤相关分子模式（DAMPs）以及调节免疫反应方面发挥着重要作用。本文详细探讨了cGAS-STING通路在PD免疫调节中的作用。首先介绍了该通路的结构组成和激活机制，然后分析了其在PD病理条件下的异常激活情况。进一步讨论了其在PD免疫调节中的具体机制，包括对小胶质细胞激活、炎症细胞因子释放、α-突触核蛋白（α-syn）聚集和清除以及神经元存活的影响。同时，总结了目前针对cGAS-STING通路进行PD治疗的研究进展。最后指出了该领域存在的问题和未来的研究方向，旨在为探索PD发病机制和开发临床治疗策略提供新的见解和理论基础。

引言

帕金森病（PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病。随着全球老龄化进程的加速，其发病率逐年上升，给患者家庭和社会带来了沉重负担。PD的主要临床症状包括静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势不稳。病理学上，该病表现为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丢失以及路易小体的形成，路易小体的主要成分是错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）[1]。尽管PD研究取得了显著进展，但其确切的发病机制仍不完全清楚。现有研究表明，遗传因素、环境因素、氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症以及蛋白质错误折叠和聚集等多种因素参与了PD的病理生理过程。其中，由异常免疫调节引发的神经炎症在PD的发病和进展中起着关键作用[2]。

先天免疫作为机体抵御外部病原体入侵和清除内源性损伤物质的第一道防线，在神经退行性疾病的免疫调节中发挥着关键作用。环鸟苷单磷酸（cGMP）- 腺苷单磷酸（AMP）合成酶（cGAS）- 干扰素基因刺激因子（STING）通路是先天免疫系统的重要组成部分，最初因其能够感知细胞质双链DNA（dsDNA）而被发现。激活后，该通路会触发一系列信号级联反应，从而产生干扰素（IFNs）和其他炎症因子[3]。最近的研究表明，cGAS-STING通路不仅参与抗感染免疫，还参与多种疾病的病理过程，如自身免疫疾病、肿瘤和神经退行性疾病。在PD中，细胞质中异常聚集的α-突触核蛋白以及来自受损线粒体的线粒体DNA（mtDNA）等内源性物质可以作为内源性激活剂，触发cGAS-STING通路，进而调节免疫反应并影响PD的病理进展[4]。然而，目前关于cGAS-STING通路在PD免疫调节中的具体机制、调控网络和治疗潜力的研究仍处于探索阶段。因此，系统地组织和深入研究cGAS-STING通路在PD免疫调节中的作用对于进一步阐明PD发病机制和发现新的治疗靶点具有重要的理论和临床价值。

cGAS的结构和功能

cGAS属于核苷酸转移酶（NTase）超家族的胞质DNA传感器，在多种细胞类型中广泛表达，包括免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）和非免疫细胞（如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞）。cGAS的分子结构主要由N端结构域、NTase结构域和C端结构域组成。其中，NTase结构域是cGAS的核心功能域，含有催化多巴胺能神经元死亡的保守催化残基。

PD的病理特征

PD的主要病理特征是中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化和死亡以及路易小体的形成（图2）。SNpc多巴胺能神经元的丢失导致纹状体多巴胺水平显著下降，进而引发PD患者的运动功能障碍。路易小体主要由错误折叠和聚集的α-突触核蛋白以及其他蛋白质成分（如泛素、蛋白酶体亚基和热休克蛋白）组成。

cGAS-STING通路在PD免疫调节中的作用机制

基于上述PD中cGAS-STING通路的异常激活，本节重点分析了其在PD免疫调节中的具体机制及其对关键病理过程的多方面影响。

针对cGAS-STING通路治疗PD的研究进展

鉴于cGAS-STING通路在PD免疫调节和病理进展中的关键作用，近年来针对该通路的治疗策略已成为PD研究的热点。目前，针对cGAS-STING通路的PD治疗研究主要集中在以下几个方面：抑制关键通路分子的活性、调节通路的负调控因子以及利用天然产物干预该通路。

研究存在的问题和未来发展方向

尽管近年来在cGAS-STING通路在PD免疫调节中的作用方面取得了显著进展，但仍存在一些问题需要进一步研究解决。同时，也有许多新的研究方向值得深入探索，以促进该领域的发展。

结论

PD是一种复杂的神经退行性疾病，其中由异常免疫调节引起的神经炎症在其病理进展中起着关键作用。作为重要的细胞内先天免疫信号通路，cGAS-STING通路在PD病理条件下可被mtDNA释放和α-突触核蛋白聚集等内源性因素异常激活。它通过调节多种过程参与PD的免疫调节和病理进展。

$\text{资助}$

内蒙古自治区中医院医院级项目（2025Z-KY08）；北京大学肿瘤医院内蒙古医院——公立医院改革与高质量发展示范项目（消化系统及胸部肿瘤）临床重点专科建设资金内部项目（2024YNQN012）；北京大学肿瘤医院内蒙古医院“青年人才计划”入选人员名单（QM202330）。

$\text{伦理声明}$

不适用。

$\text{出版同意}$

不适用。

$\text{作者贡献声明}$

冯荣：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、数据可视化、资金获取。史磊：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、数据可视化、资金获取。

$利益冲突声明$

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

$致谢$

不适用。