《Current Opinion in Neurobiology》：ALS-related proteinopathies: From TDP-43 to mitochondrial proteinopathies
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编辑荐读：这篇综述以“蛋白病”为主线，串联TDP-43、SOD1、FUS、CHCHD10等明星分子，揭示细胞质聚集与核功能丧失双重打击如何驱动肌萎缩侧索硬化（ALS）及额颞叶痴呆（FTD）；并首次聚焦CHCHD10突变导致的线粒体蛋白聚集，提出恢复蛋白稳态（proteostasis）或成干预新靶点，值得神经退行性疾病研究者精读。
引言
肌萎缩侧索硬化（ALS）是最常见的运动神经元病（MND），患者常在3–5年内因呼吸衰竭离世。约90–95%为散发，5–10%呈家族性，四大高频突变基因分别为C9ORF72、SOD1、TARDBP、FUS。值得注意的是，ALS与额颞叶痴呆（FTD）临床与病理重叠：半数ALS患者出现额叶症状，15% FTD患者伴随运动障碍，二者共享遗传背景与致病通路。共同病理标志是“蛋白病”——错误折叠蛋白聚集成不可溶包涵体，最终压垮神经元。
TDP-43蛋白病
95% ALS与45% FTD患者脑内可见TDP-43聚集。正常状态下，TDP-43穿梭于核-质之间，调控转录、剪接、轴突运输。疾病早期，TDP-43先被“踢出”核外，随后被磷酸化、泛素化、C端截断，形成胞质包涵体。核内缺失导致剪接失控，隐匿外显子（cryptic exon）被异常保留，成为TDP-43功能丧失的分子签名；胞质聚集则像“黑洞”一样扣押蛋白合成、囊泡运输、线粒体稳态相关因子，造成毒性增益。纵向尸检提示：核缺失早于临床表现，而聚集强度与病程平行，提示“核衰竭→胞质聚集”是一条连续光谱。
SOD1蛋白病
SOD1突变占ALS约2%，却是最早被发现的致病基因。突变SOD1酶活性未必降低，但构象失稳，形成寡聚体与纤维，沉积于线粒体外膜与膜间隙，阻断ATP生成，放大氧化应激，触发细胞色素c释放与凋亡，呈现典型毒性增益。
FUS蛋白病
FUS突变仅见于家族性ALS（约1%）。突变多位于核定位信号（NLS），导致蛋白滞留胞质并形成泛素/p62阳性聚集。核内FUS缺失削弱DNA修复与RNA剪接，胞质聚集则干扰线粒体动力学，双重打击引爆神经元。
其他ALS蛋白病
C9ORF72六核苷酸重复扩增（GGGGCC）700–1600次，转录后形成RNA焦点，扣押RNA结合蛋白；同时非经典翻译产生双肽重复蛋白（DPR），在脑海马、小脑、脊髓沉积，兼具毒性增益与单倍剂量不足。Sigma1R突变亦可形成p62/泛素阳性聚集。
CHCHD10相关ALS：线粒体与胞质聚集新类型
CHCHD10编码线粒体嵴连接蛋白，突变首次把“原发性线粒体损伤”写进ALS剧本。突变型CHCHD10与功能伙伴CHCHD2共聚集，并与磷酸化TDP-43共定位，形成“大-小”双群体：大聚集二者共存，小聚集仅含CHCHD10。敲入S59L小鼠脊髓出现围核“聚集体样”包涵体，内含SLP2/PHB但不含CHCHD10，提示线粒体小体先在线粒体内“老化”，再释入胞质并膨胀成致命聚集体。值得注意的是，SLP2/PHB聚集亦见于散发性及C9ORF72-ALS模型，暗示该通路可能是多型ALS的共同终点。
蛋白稳态崩塌
蛋白稳态网络由分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统（UPS）、自噬-溶酶体通路（ALP）组成，负责折叠-降解平衡。ALS中，VCP、CHMP2B、OPTN、SQSTM1等UPS/ALP相关基因突变直接削弱清除能力；与此同时，衰老进一步降低网络效率。错误折叠蛋白堆积，反过来抑制RNA代谢、线粒体功能，激活线粒体整合应激反应（mtISR），磷酸化eIF2α，下调全局翻译，核转位ATF4，上调分子伴侣与自噬基因，试图“自救”，却终因负荷过重而失败。
结论
越来越多证据显示，临床症候出现前已存在TDP-43核缺失或线粒体功能障碍，提示“前聚集”阶段即可干预。由于并非所有ALS亚型都出现TDP-43聚集（如SOD1或FUS-ALS），未来策略需“多路出击”：一方面针对RNA代谢紊乱、神经炎症、轴突运输障碍；另一方面通过小分子伴侣、UPS/ALP增强剂或免疫疗法清除聚集蛋白，组合用药方可在这份多因素“死亡拼图”中赢得生机。
