《Food and Chemical Toxicology》：Perfluorooctanoic acid affects in vitro adipogenesis in murine preadipocytes acting as an inducer of hypertrophic adipocytes
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本研究针对环境污染物全氟辛酸(PFOA)的致肥胖效应，通过建立单培养和共培养模型，揭示了PFOA通过激活PPAR-γ通路诱导3T3-L1前脂肪细胞分化为代谢功能异常的肥大脂肪细胞。研究发现PFOA暴露导致脂质积累增加、胰岛素信号通路(PI3K/pAkt/GLUT-4)抑制、脂解反应减弱及炎症因子表达失衡，首次证实PPAR-γ依赖性胰岛素抵抗机制。该研究为理解环境肥胖素的致病机制提供了重要实验依据。
在现代社会，肥胖及其相关代谢性疾病已成为严峻的公共卫生挑战。除了传统的饮食和生活方式因素，环境污染物在肥胖发生发展中的作用日益受到关注。其中，全氟烷基物质(PFAS)作为一类具有持久性和生物累积性的合成化合物，被认定为环境肥胖素(obesogen)，可通过干扰内分泌系统促进肥胖发生。全氟辛酸(PFOA)作为PFAS的典型代表，在人群血液中广泛检出，与糖尿病风险增加显著相关，但其诱导脂肪细胞代谢失调的具体分子机制尚不明确。
为深入探究PFOA的肥胖效应，意大利墨西拿大学的研究团队在《Food and Chemical Toxicology》上发表了一项创新性研究。研究人员构建了两种体外实验模型：单培养系统（直接暴露分化中的前脂肪细胞于PFOA）和共培养系统（将分化中的前脂肪细胞与PFOA诱导的功能异常成熟脂肪细胞共培养），系统评估了PFOA对脂肪细胞形态和生物学功能的影响，包括脂肪生成、胰岛素敏感性和对肾上腺素化合物的脂解反应。
研究采用3T3-L1小鼠前脂肪细胞系，通过标准分化方案（使用IBMX、地塞米松和胰岛素诱导剂）获得成熟脂肪细胞。实验过程中，细胞暴露于环境相关浓度（0.1-10 μM）的PFOA长达10天。关键技术方法包括：油红O染色定量脂质积累、ImageJ软件分析脂滴大小分布、蛋白质印迹法检测关键蛋白表达、实时荧光定量PCR分析基因表达、葡萄糖摄取测定评估胰岛素敏感性以及异丙肾上腺素刺激的脂解实验。
3.1. 全氟辛酸对单培养和共培养系统中前脂肪细胞分化的影响
研究发现，PFOA暴露以剂量依赖方式促进脂肪细胞肥大，形成更大脂滴（>3 μm2），同时增加成熟脂肪细胞数量。在共培养系统中，PFOA诱导的肥大脂肪细胞通过旁分泌因子影响邻近前脂肪细胞分化，产生类似表型。分子机制上，PFOA上调脂肪生成关键转录因子C/EBP-β和PPAR-γ的表达，证实其通过激活经典脂肪生成通路诱导代谢异常。
3.2. PFOA对单培养和共培养系统中胰岛素反应的影响
PFOA显著抑制胰岛素信号通路关键分子PI3K(p85)、pAkt(Ser473)和GLUT-4的表达，导致葡萄糖摄取能力下降。使用PPAR-γ拮抗剂GW9662可逆转此效应，首次证实PFOA诱导的胰岛素抵抗具有PPAR-γ依赖性。共培养实验进一步表明，PFOA处理的肥大脂肪细胞通过释放旁分泌因子，诱导共培养脂肪细胞出现胰岛素抵抗表型。
3.3. 全氟辛酸对脂肪细胞单培养中脂质代谢和炎症的影响
PFOA剂量依赖性地上调脂肪酸合成酶(FASN)和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(FABP4)基因表达，同时抑制异丙肾上腺素刺激的脂解反应，导致脂质代谢失衡。炎症方面，PFOA降低抗炎脂肪因子脂联素(adiponectin)表达，增加促炎因子TNF-α、IL-6和IL-8水平，创造促炎微环境。
该研究首次系统证实PFOA通过PPAR-γ依赖性机制诱导脂肪细胞代谢功能障碍。单培养模型揭示PFOA直接干扰脂质代谢和胰岛素信号通路；共培养模型证明PFOA处理的肥大脂肪细胞可通过旁分泌信号放大其肥胖效应。研究强调环境污染物在肥胖流行中的重要作用，为开发针对环境肥胖素的干预策略提供理论依据。未来研究需进一步鉴定参与旁分泌通讯的具体因子，并在体内模型中验证这些发现。
