利用机器灌注技术优化肝脏捐献者风险指数：一种贝叶斯方法

《CIN: Computers, Informatics, Nursing》：Refining the Liver Donor Risk Index With Machine Perfusion: A Bayesian Approach

机器灌注纳入捐者风险指数提升肝移植移植物生存率预测。通过贝叶斯更新方法整合MP数据，构建DRI-MP模型，定义为DRI×0.7用于MP病例，显著提高180天移植物生存率C统计量（0.535→0.546，P=0.040），同时保持模型校准精度。

　　

摘要通俗语言总结

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引言：

供体风险指数（DRI）是一种广泛使用的肝脏移植移植物风险模型，但并未考虑机器灌注（MP）的日益普及。

方法：

我们采用贝叶斯更新方法，将MP纳入DRI框架（DRI-MP）中。利用从原始DRI中得出的信息性先验，对2022年1月至2024年6月的器官采购与移植网络数据进行了分析。模型性能通过哈雷尔一致性统计量、校准图和布里尔分数进行评估。

结果：

DRI-MP（对于接受MP的病例定义为DRI × 0.7）提高了90天移植物存活率的区分度（哈雷尔一致性统计量：0.546 vs 0.535，P = 0.040），同时保持了良好的校准性能。

讨论：

经过贝叶斯更新的DRI-MP在提高供体风险区分度方面表现良好，反映了当前的移植实践，并提供了一个与原始DRI连续的实用工具。

通俗语言总结：供体风险指数（DRI）是评估肝脏移植风险的关键模型，但它没有考虑机器灌注（MP）这一越来越多用于器官保存的技术。研究人员使用贝叶斯方法更新了DRI，创建了DRI-MP模型。通过对2022年至2024年的数据进行分析，发现DRI-MP在预测90天移植物存活率方面略优于原始DRI。该模型更好地反映了当前的移植实践，同时保留了原始模型的优点。

引言

供体风险指数（DRI）是最公认的肝脏移植（LT）移植物风险模型，但其临床应用受到限制，而其他风险评分则基本未被使用。美国食品药品监督管理局（FDA）在2021年底批准了两种常温机器灌注（MP）设备，MP的应用范围不断扩大，尤其是在循环死亡后的器官捐献中。MP提高了移植物存活率，但现有的风险模型并未反映这一变化。我们利用贝叶斯更新方法将MP状态纳入DRI框架，利用2022年以来的全国移植数据来改进风险评估和临床适用性。

方法

本研究分析了截至2024年12月31日的器官采购与移植网络（OPTN）标准移植分析和研究（STAR）文件。我们确定了2022年1月1日至2024年9月30日期间接受肝脏移植的受者，并对其进行了至2024年12月30日的随访。研究对象为18岁及以上的初次接受肝脏移植的成人；多器官移植患者被排除在外。样本被随机分为训练集和验证集，比例为3:1。

我们采用了具有分段常数基线风险函数的贝叶斯比例风险（PH）模型。尽管原始DRI模型是根据当时的供体特征构建的，但某些变量（如MP的使用和供体的丙型肝炎病毒（HCV）核酸检测阳性）未被明确纳入模型，因为这些变量在当时尚未普及或在临床实践中标准化程度较低。因此，我们假设它们的影响在原始DRI中被忽略了。在我们的贝叶斯PH模型中，这些因素被纳入了考虑范围。模型还包含了原始DRI中的其他供体和受体特征。我们假设构成原始DRI的变量系数仍然有效，因此将它们作为偏移项纳入PH回归中。所有额外变量（包括MP和HCV-NAT阳性的供体）被赋予了非信息性先验[正态分布（0, 10）]。基线风险函数被赋予了非信息性伽马先验[Gamma (10^-4, 10^-4)]。所有先验均使用2022年以来的移植数据进行了更新，得到了基线风险和回归参数的后验分布。

模型估计采用了哈密顿蒙特卡洛算法（Hamiltonian Monte Carlo）通过马尔可夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo）方法进行。四个独立链各自运行了2000次迭代，其中前1000次迭代用于burn-in过程。通过迹线图评估收敛性，并计算每个系数的贝叶斯因子，以指导最终更新后的DRI-MP模型的开发。

使用验证数据集将DRI-MP的性能与原始DRI进行了比较。计算了哈雷尔C统计量（Harrell C-statistic）来评估180天移植物存活率的区分度。还计算了90天移植物存活率和在90天存活条件下的180天移植物存活率的C统计量。通过比较不同风险层间的预测和观察存活概率来评估180天移植物存活率的模型校准情况，同时计算布里尔分数（Brier scores）来评估DRI和DRI-MP的整体预测准确性。

统计显著性定义为双侧P < 0.05，所有分析均使用R（版本4.4.1）和rstan包进行。详细统计程序和两项敏感性分析的结果见附录（https://links.lww.com/CTG/B387）。

结果

在研究期间，共有23,024名符合条件的受者接受了肝脏移植，其中9.5%（2,182人）在研究期间出现了移植物失败。13.8%（2,797人）的受者接受了MP治疗，包括常温灌注（3,294人）、低温灌注（212人）和其他/未知类型的灌注（121人）。样本被随机分为训练集（17,268人）和验证集（5,756人）（表S1，https://links.lww.com/CTG/B387）。

后验分布通过马尔可夫链蒙特卡洛抽样获得（表S2，https://links.lww.com/CTG/B387），迹线图确认了MP和HCV-NAT阳性供体的充分收敛性（图S1，https://links.lww.com/CTG/B387）。贝叶斯因子表明MP的预测能力较强（贝叶斯因子 = 187.9），而HCV-NAT阳性供体的贝叶斯因子接近零（0.030），后验标准误差较大，表明其预测能力较弱，因此未被纳入最终模型。

基于这些发现，最终模型保留了所有原始DRI参数，仅将MP作为额外协变量纳入。MP的估计系数约为-0.364（指数化后约为0.695），为简化起见取整为0.7，得到最终的DRI-MP公式：

$\text{DRI}‐\text{MP}=\{\begin{array}{cc}\text{DRI}*0.7& \text{NMP}=1\\ \text{DRI},\\ \text{NMP}=0\end{array}$

DRI-MP的180天移植物存活率C统计量显著提高，从0.535（DRI）提高到0.546（DRI-MP）；P = 0.040。DRI-MP在90天移植物存活率和在90天存活条件下的180天存活率方面的C统计量也高于原始DRI（分别为0.524 vs 0.515和0.594 vs 0.612），尽管这些差异未达到统计显著性（P = 0.19和0.082）（表1）。

表1. DRI和DRI-MP的哈雷尔C统计量比较

存活率	哈雷尔C统计量	P值
DRI	DRI-MP
90天	0.515	0.524	0.19
180天	0.535	0.546	0.040
180天a	0.594	0.612	0.082

C：一致性；DRI：供体风险指数；MP：机器灌注。

^a在90天存活条件下。

通过比较预测和观察到的180天移植物存活概率，模型校准显示在低存活率情况下具有较高的准确性，DRI和DRI-MP的布里尔分数分别为0.0594和0.0593（P = 0.5）（图1）。

图1：

比较供体风险指数-机器灌注模型预测的概率与实际180天移植物存活率的校准图。红线代表理想校准，黑线表示局部估计的散点图平滑，阴影区域表示95%可信区间。地毯图显示了预测的概率分布。

敏感性分析

我们进行了额外的敏感性分析以评估研究结果的稳健性。首先，对仅限于常温MP（主要使用方式）的探索性分层分析显示，估计系数为-0.375（后验标准误差0.078），相当于DRI-MP方程中的0.687倍数。结果与主模型一致，支持了我们的发现不受MP使用方式影响的稳健性。需要注意的是，由于样本量较小，我们没有对低温或“未知”MP进行单独分析。其次，我们进行了多变量Cox回归，调整了可能与MP使用相关的受体特征，包括年龄、性别、移植时的终末期肝病评分、种族、肝病病因和移植时的生命支持。调整后的DRI-MP风险比仍然显著（风险比1.47；95%置信区间1.19–1.81），与使用原始DRI的模型相比，其关联程度相似甚至更强（风险比1.32；95%置信区间1.10–1.58）。这些发现进一步支持了在考虑了测量混杂因素后DRI-MP关联的稳健性。

讨论

我们采用贝叶斯更新方法将MP纳入了广泛认可的DRI中，同时保持了其结构。这导致了一个简化的DRI-MP模型的开发，即对于使用MP的移植物，DRI-MP定义为DRI × 0.7，该模型在提高180天移植物存活率区分度的同时保持了校准性能。这些发现表明，DRI-MP在不对数据进行过度拟合的情况下增强了供体风险的分层。与尝试创建全新的风险评分不同，这种方法保留了与DRI的连续性，同时整合了MP时代的数据，使其能够作为肝脏移植结果研究中的调整协变量，并便于在临床实践中应用。

据我们所知，本研究的优势在于首次将MP整合到经过验证的风险模型中，并应用贝叶斯更新方法纳入了当代OPTN数据，捕捉了供体和受体人口统计特征的变化。虽然MP分类可能存在误差，但OPTN在循环死亡后的器官捐献中为MP提供了专门的字段，从而减少了偏差。我们认识到，由于样本量有限，缺乏外部验证限制了结果的普遍性。90天存活率的统计显著性不足可能反映了样本量的限制（¹³）。未来数据的积累可能会允许更有效的后验更新，以进一步完善这些发现。

总之，DRI-MP改进了现有的DRI，以反映现代移植实践，包括MP的使用。鉴于DRI-MP在供体风险调整方面有显著提升，用它代替DRI可能会提高未来分析的质量。

利益冲突

文章担保人：Tomohiro Tanaka，医学博士，公共卫生硕士。

作者具体贡献：T.T.：构思了研究，整理和分析临床数据，并从临床角度解释了研究结果。T.T.和D.S.：设计并实现了贝叶斯统计模型，进行了计算分析，协助解释结果，起草和修订了手稿，并批准了最终版本。D.S.：对统计方法进行了关键性修改。

财务支持：Tomohiro Tanaka获得了AHRQ Mentored Clinical Scientist Research Career Development Award（K08）的支持：K08HS029195-01A1。

潜在的利益冲突：无需要报告的利益冲突。

数据可用性声明：

本手稿中的数据是根据与国家卫生统计中心和OPTN（器官采购与移植网络）的数据使用协议收集的，可供感兴趣的各方获取。