综述：脊柱相关疾病中的铁死亡：机制洞察与潜在治疗靶点

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Ferroptosis in Spine-Related Diseases: Mechanistic Insights and Potential Therapeutic Targets

铁死亡（ferroptosis）这一铁依赖、脂质过氧化驱动的细胞新死法，正被证实是脊髓损伤（SCI）与椎间盘退变（IVDD）加剧的“隐形推手”。文章系统梳理GPX4、Nrf2、ACSL4等关键靶点及FGF21、metformin等干预策略，为脊柱退变性疾病提供精准干预新思路。

　　

背景：当“铁”成为脊柱的“锈”

铁死亡自2012年被正式命名以来，凭借“铁过载+脂质过氧化”双标签迅速出圈。与凋亡、坏死不同，它不搞DNA断裂，也不折腾细胞皱缩，只把线粒体“压扁”——嵴消失、膜密度升高，一副“能量工厂”罢工的模样。脊柱里的神经元、髓核细胞（NP细胞）、软骨终板（CEP）细胞一旦陷入铁死亡，背痛的“紧箍咒”便越收越紧。

铁死亡核心机制：铁、脂、抗氧化三角失衡

1. 铁池失控：转铁蛋白受体1（TFR1）疯狂拉铁进胞，铁蛋白被NCOA4“绑架”进自噬小泡降解，游离Fe^{暴涨，Fenton反应狂喷羟自由基。}
2. 脂质“脆皮”：ACSL4、LPCAT3把花生四烯酸等PUFA塞进磷脂膜，成为ROS首选“烧烤”对象。
3. 抗氧化塌方：谷胱甘肽（GSH）被胱氨酸-谷氨酸转运体（system Xc^{）断供，GPX4因缺GSH而失活，脂质过氧化物（PL-OOH）无人“拆弹”，膜破身亡。}

椎间盘退变：NP细胞“铁锈”三重奏

• 第一重：转录因子ATF3↑→抑制SLC7A11→GSH↓→GPX4↓，同时分泌IL-1β“火上浇油”。miR-874-3p可反手抑制ATF3，为NP细胞续命。
• 第二重：铁蛋白自噬（ferritinophagy）受体NCOA4↑→铁蛋白↓→Fe^{↑→脂质过氧化↑，终致细胞外基质（ECM）降解，椎间盘“气垫”漏气。}
• 第三重：天然化合物来救场——橙皮素-7-O-芸香糖苷、非瑟酮、洋蓟素分别通过激活Nrf2/HO-1轴，给NP细胞套上“防锈外套”。

软骨终板：CEP钙化“铁锈”加速器

CEP本是椎间盘的营养“窗口”。铁过载小鼠模型里，铁离子让线粒体“黑化”，软骨细胞钙化，终板变“铁窗”。早期生长反应因子EGR1↑→MAP3K14↑→NF-κB↑， oxidative stress爆表；沉默EGR1或激活Nrf2，可关闭这条“锈化”通路。淫羊藿苷、虾青素、松属素等植物小分子轮番上阵，把Nrf2“摇醒”，抑制NCOA4介导的ferritinophagy，CEP又恢复“透气”。

脊髓损伤：二次打击里的“铁风暴”

原发损伤不可逆，但继发期铁死亡是“可拆炸弹”。SCI大鼠脊髓内Fe^{、丙二醛（MDA）飙升，GPX4、GSH断崖式下跌。FGF21借FGFR1/β-Klotho“天线”复活GPX4，同时把血红素加氧酶-1（HO-1）按下去，减少铁释放；经典降糖药metformin则通过Nrf2→HMOX1轴，降低脂质过氧化，让神经元“喘口气”。}

药物与分子兵器库

• 铁螯合：去铁胺（DFO）直接把游离铁“铐走”。
• GPX4复活：Ferrostatin-1、liproxstatin-1、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等多点接力，上调GPX4或阻断其降解。
• 脂质代谢纠偏：锌离子下调ACSL4，减少“脆皮”脂质；木犀草素抑制5-脂氧合酶（5-LO），让PUFA少挨刀。
• 表观助攻：间充质干细胞外泌体递送lncGm36569→吸附miR-5627-5p→解放FSP1，神经元ferroptosis“急刹车”。

未来展望：从“除锈”到“镀膜”

铁死亡 biomarker（CSF里GPX4、MDA）有望进入临床，成为评估SCI、IVDD进展的“晴雨表”。纳米脂质体包裹铁螯合剂或GPX4激活剂，可精准投递到损伤节段，避免“误伤”全身铁代谢。多组学筛选脊柱特异ferroptosis驱动基因，再辅以CRISPR或反义寡核苷酸“定点修闸”，或许能让椎间盘“返老还童”，让脊髓“断后重生”。