《Journal of Biological Chemistry》：Gangliosides in molecular interactions and cell regulation
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了神经节苷脂作为脊椎动物细胞关键唾液酸糖脂的生理病理功能。文章聚焦其通过脂筏微域调控膜蛋白活性、作为细菌毒素受体的分子机制，并深入探讨了在神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病）和癌症中表达谱改变的病理意义。特别强调了GM1、GD1a等关键神经节苷脂通过cis/trans相互作用调控神经递质受体（如AMPAR、NMDAR）、离子通道的功能，以及其作为治疗靶点在靶向抗体（如GD2抗体Dinutuximab）和疾病修饰疗法中的转化潜力。
神经节苷脂的结构、生物合成与分布
神经节苷脂是携带唾液酸的糖鞘脂，其结构以神经酰胺为脂质核心，由鞘氨醇长链氨基醇与脂肪酸通过N-酰基连接构成。糖链通过糖基转移酶在神经酰胺上逐步添加糖基组装而成。人体组织中神经节苷脂表达具有组织特异性，在大脑灰质中含量最高（约3毫克/克新鲜组织），显著高于其他组织。大脑中主要的神经节苷脂包括GM1、GD1a、GD1b、GT1b等基于神经节四糖中性核心的复杂结构，而GM3则是许多外周组织的主要成分。
神经节苷脂在膜结构中的作用
神经节苷脂主要定位于质膜外小叶，并通过其饱和的鞘脂尾部倾向于形成"液态有序"结构域，即脂筏。这种横向分布使其能够富集并调控膜蛋白功能。例如，GM3通过与胰岛素受体近膜区带正电荷的赖氨酸残基结合，干扰其与caveolin-1的功能性结合，导致胰岛素信号受损和胰岛素抵抗。利用巨型单层囊泡模型的研究表明，神经节苷脂通过特异性脂质-脂质相互作用影响横向结构域分离和脂筏纳米域的稳定性。
神经节苷脂调控的分子机制
神经节苷脂通过两种基本取向调控细胞功能：与自身膜蛋白的cis相互作用，以及与相邻细胞唾液酸结合蛋白的trans相互作用。其带负电荷的唾液酸残基在分子识别中起关键作用。例如，GM1可调节神经元多巴胺转运体的动力学参数，改变突触间隙多巴胺浓度；同时通过与5-HT1血清素受体相互作用，协同胆固醇调节血清素信号传导。
作为细菌外毒素受体的神经节苷脂
多种细菌外毒素以神经节苷脂为细胞入口受体。破伤风毒素对GT1b和GD1b具有高亲和力，肉毒毒素不同血清型则分别偏好结合GT1b、GD2或GM1。霍乱毒素高度特异性结合GM1，其五聚体B亚基通过多价结合产生极高亲和力。结构研究表明，破伤风毒素通过R1226和W1289两个相邻结合位点协同结合神经节苷脂，突变这两个位点会完全消除结合能力。
细胞间识别中的神经节苷脂
神经节苷脂是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族成员的功能性配体。髓鞘相关糖蛋白（MAG，Siglec-4）优先结合GD1a和GT1b末端的Neu5Acα2-3Galβ1-3GalNAc三糖结构。基因敲除研究证实，缺乏复杂神经节苷脂的小鼠出现进行性运动功能障碍，与轴突变性相关，这与人类遗传性痉挛性截瘫（SPG26）的病理机制一致。在人中性粒细胞上，高度岩藻糖基化的新乳糖系列神经节苷脂可作为E-选择素的功能配体，启动炎症反应。
神经递质受体调控
神经节苷脂对离子型和代谢型神经递质受体均有调控作用。GM1与AMPA受体（AMPAR）共定位于脂筏，并通过结合GluA2亚基调控其功能；而GT1b则促进AMPAR内化。GQ1b增强NMDA受体（NMDAR）活性，促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达。神经节苷脂耗竭会减少去极化诱导的谷氨酸释放，外源性GM1给药可对抗谷氨酸兴奋性毒性。
离子转运调控
除调控神经递质受体外，神经节苷脂还影响离子泵和通道。GM1通过调节Na+, K+-ATP酶（NKA）的膜微区定位增强其活性；对质膜钙ATP酶（PMCA）则呈现差异性调控：单唾液酸神经节苷脂（如GM1）抑制其活性，而多唾液酸神经节苷脂起刺激作用。GM1还通过稳定PMCA-神经塑蛋白复合物参与钙稳态调控，并差异性调节L型、N型和P型电压门控钙通道。
细胞内神经节苷脂
除质膜外，神经节苷脂也存在于核膜、线粒体相关内质网膜等细胞内结构中。核膜上的GM1通过与核膜钠钙交换体（NCX）结合，调节核质钙离子向内质网转运。研究发现神经节苷脂还参与表观遗传调控，GM1可结合乙酰化组蛋白影响糖基转移酶基因表达，而GD3核转位与组蛋白H1磷酸化及细胞凋亡相关。
神经退行性疾病中的神经节苷脂
阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）患者脑中均出现神经节苷脂表达异常：主要神经节苷脂（GM1、GD1a、GD1b、GT1b）减少，前体神经节苷脂（GM3、GD3）增加。在AD中，胆碱能神经元特异性表达的GQ1bα和GT1aα（Chol-1神经节苷脂）表达紊乱。动物模型研究表明，外源性神经节苷脂给药可减少毒性蛋白聚集、改善认知功能，显示其疾病修饰潜力。
癌症中的神经节苷脂失调
肿瘤细胞中神经节苷脂表达谱发生重编程，常重现胚胎期表达模式。神经母细胞瘤中前体神经节苷脂比例升高，而乳腺癌细胞可能积累α系列神经节苷脂（如GD1α）。神经节苷脂通过调控受体酪氨酸激酶（如EGFR、VEGFR）影响肿瘤增殖、血管生成和免疫监视。脱落至微环境的神经节苷脂可通过Siglec受体抑制免疫细胞功能。靶向GD2的抗体Dinutuximab已用于高危神经母细胞瘤治疗，基于神经节苷脂的癌症疫苗和CAR-T细胞疗法正在开发中。
神经节苷脂生物合成遗传性疾病
ST3GAL5（GM3合酶）基因突变导致严重智力残疾、运动功能障碍和多系统缺陷。B4GALNT1基因突变引起遗传性痉挛性截瘫（SPG26），表现为进行性下肢肌无力、周围神经病变和智力障碍。小鼠模型研究证实，缺乏复杂神经节苷脂会破坏轴突-髓鞘相互作用，与MAG缺失表型相似，表明神经节苷脂-MAG相互作用在维持轴突完整性中的关键作用。
总结
作为脊椎动物细胞重要的唾液酸糖脂，神经节苷脂通过调控膜蛋白功能、介导细胞间识别和信号转导，在生理和病理过程中发挥核心作用。其在神经退行性疾病和癌症中的表达改变为疾病诊断和治疗提供了新的靶点。随着iPSC衍生神经元、成像质谱等新技术的发展，对神经节苷脂功能的深入理解将推动相关治疗策略的创新。
