环氧化酶-2驱动的氧化脂质风暴：产前接触二硝基苯（DINP）与妊娠期慢性炎症之间的机制关联

《Journal of Environmental Sciences》：Cyclooxygenase-2-driven oxylipin storm: A mechanistic link between prenatal DINP exposure and gestational chronic inflammation

妊娠期慢性炎症由多种因素引起，其中环境应激因素如邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）的暴露尤为重要。本研究通过饮水暴露建立DINP致妊娠慢性炎症的动物模型，首次揭示DINP通过选择性激活COX-2（蛋白表达不变）引发肝内PUFA代谢紊乱，导致花生四烯酸氧化衍生的炎症介质（如前列腺素）风暴，进而诱发全身和肝脏炎症。COX-2特异性抑制剂塞来昔布可有效抑制炎症介质过度产生，缓解炎症反应。该研究建立了环境暴露-DINP-COX-2-氧化脂质炎症通路，为妊娠期环境毒理机制及干预提供新证据。

　　

Jia Lv|Tian-Qi Bi|Jingjing Xu|Yating Zong|Tongyu Wu|Guiju Zhou|Yihao Zhang|Yichao Huang

安徽医科大学苏州医院妇产科，中国苏州234000

摘要

妊娠期间的慢性炎症是一种持续存在的、通常是亚临床状态，与不良的母婴结局密切相关。其病因是多因素的，外源性环境压力因素的暴露被认为是主要诱因，但其潜在机制仍不清楚。在这里，我们使用小鼠模型，通过饮用水暴露于实际剂量的邻苯二甲酸二异壬基酯（DINP）——一种普遍存在的环境压力因素——来研究妊娠期慢性炎症。我们首次证明了这种暴露会引发全身性和肝脏炎症，表现为循环中的炎症细胞因子水平升高以及肝脏免疫细胞浸润明显。转录组学和氧化脂质组学分析进一步显示，多不饱和脂肪酸代谢紊乱，以及由肝脏产生的过量花生四烯酸氧化衍生的促炎性氧脂质（尤其是前列腺素）的暴增，这些是环境压力诱导炎症的关键介质。具体来说，暴露会过度激活肝脏中的环氧化酶-2（COX-2），而不改变其蛋白含量，从而在肝脏中引发过多的促炎性氧脂质生成。值得注意的是，选择性COX-2抑制剂塞来昔布能有效抑制氧脂质的过度生成，并减轻全身性和肝脏炎症。这些发现揭示了一个先前未被认识的环境压力因素-COX-2-氧脂质通路，将环境暴露与母体慢性炎症联系起来，突显了一个新兴的公共卫生问题。

引言

妊娠期慢性炎症是一种持续存在且通常临床上无症状的病理状态（Festa等人，2000年；Cox等人，2015年；Ferguson等人，2015年）。与明显的感染不同，它通常表现为亚临床的免疫激活，其特征是炎症标志物（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）持续升高，同时妊娠相关组织（如胎盘和肝脏）中的免疫细胞浸润增加，导致局部或全身性炎症激活（Festa等人，2000年；Cox等人，2015年）。这些改变与不良的母婴结局密切相关，包括先兆子痫、妊娠糖尿病、早产、胎儿生长受损以及后代的长期健康风险（Nobles等人，2023年；Habelrih等人，2024年；Furman等人，2019年）。虽然炎症失调（包括补体系统的激活）是一个公认的特征，但妊娠期间慢性炎症的分子通路仍知之甚少。

在妊娠炎症的背景下，炎症介质起着核心的调节作用（Tilg等人，2025年）。其中，氧脂质是一类从多不饱和脂肪酸（PUFAs）酶促衍生的生物活性脂质，是炎症稳态的关键调节剂。主要的氧脂质亚类包括花生四烯酸（AA）衍生的前列腺素、Omega-3脂肪酸衍生的树脂素（来自二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA）以及羟基脂肪酸（例如11-HETE）（Zhou等人，2023年；Sen等人，2022年；Huang等人，2019年）。这些介质具有促炎和抗炎潜力，精确调节它们的组成和含量对于协调适当的炎症反应至关重要。然而，外源性因素如何驱动氧脂质紊乱并进一步导致妊娠期慢性炎症仍 largely 未知。

妊娠期慢性炎症的病因是多因素的。越来越多的证据表明，外源性环境压力因素在妊娠期间可能作为强大的免疫干扰因素（Ferguson等人，2014年；Crump等人，2025年）。其中，邻苯二甲酸酯是普遍存在的污染物，邻苯二甲酸二异壬基酯（DINP）是一种高产量的增塑剂，其代谢物在孕妇群体中的检测率接近100%（Van等人，2019年）。许多研究报道了邻苯二甲酸酯暴露与炎症表型之间的关联（Suzuki等人，2020年；Van等人，2019年；Ferguson等人，2014年；Furman等人，2019年）。然而，直接将暴露与脂质介质失调和妊娠期慢性炎症联系起来的机制仍大多未得到探索。我们假设DINP会破坏氧脂质代谢，使母体的免疫平衡倾向于持续的促炎状态。

在这项研究中，我们建立了一个通过妊娠期暴露于相关剂量的DINP而引发全身性慢性炎症的小鼠模型。综合转录组学和氧化脂质组学分析显示，肝脏中的PUFA代谢紊乱以及AA衍生的氧脂质（特别是前列腺素）的过度生成，形成了“促炎性氧脂质暴风”，这是环境压力诱导炎症反应的关键驱动因素。从机制上讲，这种效应是通过环氧化酶-2（COX-2）的过度激活介导的，与它的蛋白表达水平无关，最终增强了促炎性氧脂质的生成。最后，我们证明塞来昔布这种选择性COX-2抑制剂能有效抑制氧脂质的过度生成，并减轻全身性和肝脏炎症。因此，我们假设妊娠期DINP暴露可能触发COX-2驱动的氧脂质暴风，导致慢性肝脏炎症。总体而言，这项研究揭示了一个先前未被认识的环境压力因素-COX-2-氧脂质轴，将环境暴露与妊娠期慢性炎症联系起来，为生物标志物的发现、环境风险评估和妊娠并发症的预防干预提供了新的机制见解。

部分摘要

化学物质和试剂

邻苯二甲酸二异壬基酯（DINP，CAS编号20548-62-3，TRC-D455225，加拿大，99%），1,2-苯二甲酸1-(7-甲基辛基)酯（MiNP，CAS编号106610-61-1，TRC-B185500，加拿大，≥98%），单羧基异辛基邻苯二甲酸酯（MCOP，CAS编号898544-09-7，TRC-M525590，加拿大，≥95%），以及单（乙基己基）邻苯二甲酸酯-D4（MEHP-d4，CAS编号1276197-22-8，TRC-M542492，加拿大，≥95%）均来自Toronto Research Chemicals Inc。塞来昔布（CAS编号169590-42-5，C830895，中国，98%），苯酚（CAS编号……）

母体暴露后的尿液DINP代谢物

在我们的研究中，妊娠小鼠通过饮用水在整个妊娠期间暴露于相关剂量的DINP，NOAEL（DINP-H）和TDI（DINP-L），这些剂量是根据欧洲风险评估报告（ECHA，2010年）定义的，如图1a所示。暴露期间体重和饲料摄入量稳步增加（附录A 图S1a和b）。为了验证剂量准确性，监测了每日饮水量并据此估计实际摄入量。从妊娠第0天（GD）到GD18天，计算出的暴露水平范围为……

讨论

本研究证明，妊娠期暴露于相关剂量的DINP会在妊娠小鼠中引发持续的全身性和肝脏炎症，表现为细胞因子水平升高和肝脏免疫细胞浸润明显。综合转录组学和氧化脂质组学分析显示，DINP暴露后肝脏中的PUFA代谢紊乱以及下游的促炎性氧脂质暴增。具体来说，特别是AA衍生的氧脂质（尤其是……）的过度生成

结论

本研究证明，妊娠期暴露于相关剂量的DINP会通过选择性重新编程花生四烯酸代谢，导致COX-2衍生的促炎性氧脂质的持续过度生成，从而在妊娠小鼠中引发全身性和肝脏炎症。从机制上讲，DINP代谢物直接过度激活COX-2，而不改变其表达，从而驱动了氧脂质介导的炎症反应。塞来昔布这种COX-2抑制剂可以缓解……

CRediT作者贡献声明

Jia Lv和：研究、方法学、数据管理、撰写初稿。Jingjing Xu和：研究、正式分析、数据管理。Tongyu Wu, Guiju Zhou和：研究、方法学。Yichao Huang：概念构思、监督、资金获取、项目管理、撰写-审阅和编辑。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（编号82173484）、国家重点研发计划（编号2024YFC3714700）、安徽省自然科学基金（编号2308085Y50）以及安徽省教育厅优秀青年科学家计划（编号2022AH030076）的资助。

附录A 补充数据

与本文相关的补充数据可以在在线版本中找到。

CRediT作者贡献声明

Jia Lv：撰写-审阅与编辑、撰写-初稿、方法学、正式分析、数据管理。Tian-Qi Bi：撰写-初稿、项目管理、方法学、正式分析、数据管理。Jingjing Xu：方法学、正式分析。Yating Zong：方法学、正式分析。Tongyu Wu：研究、正式分析。Guiju Zhou：方法学、正式分析。Yihao Zhang：方法学、正式分析。Yichao Huang：撰写-审阅与编辑、项目管理，

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。