《Journal of Functional Foods》：Heat-killed
Bifidobacterium longum LB-P23 ameliorates metabolic dysfunction in high-fat and high-sucrose diet-fed mice through gut microbiota modulation
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本研究针对肥胖及相关代谢疾病治疗需求，探讨了热灭活长双歧杆菌LB-P23的干预效果。研究人员通过8周动物实验发现，高剂量(1×109TCC)LB-P23能显著降低体重增长、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，同时增强产热作用和肠道屏障完整性。机制研究显示其通过调控胰岛素信号、β-氧化、产热相关基因表达，并激活IL-22信号通路，为开发安全有效的抗肥胖干预措施提供了新思路。
随着全球肥胖发病率的持续攀升，寻找长期安全有效的治疗策略已成为当务之急。当前主流的药物治疗方案如GLP-1受体激动剂虽然显示出良好的代谢改善效果，但伴随着恶心、呕吐、腹泻等不良反应，限制了其长期应用。近年来，肠道微生物群作为肥胖发生发展的关键调节因子受到广泛关注，其中益生菌和后生元干预因其安全性高、副作用小等特点，展现出巨大的应用潜力。
在这项发表于《Journal of Functional Foods》的研究中，韩国LISCure Biosciences公司研发中心的研究团队系统评估了热灭活长双歧杆菌LB-P23对高脂高糖饮食诱导的肥胖小鼠模型的干预效果。研究人员通过8周的实验观察发现，每日口服高剂量(1×109TCC)的LB-P23能够显著抑制体重增长，改善胰岛素敏感性，减轻肝脏脂肪变性，并增强肠道屏障功能。
研究采用了一系列关键技术方法：通过16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成变化；利用实时定量PCR检测多个组织中线粒体生物合成和产热相关基因表达；采用蛋白质印迹法分析AMPK信号通路蛋白磷酸化水平；通过组织化学染色和透射电镜观察脂肪组织和线粒体超微结构变化；使用酶联免疫吸附测定检测血浆代谢指标和细胞因子水平。实验对象为5周龄雄性C57BL/6J小鼠，随机分为正常饮食组、高脂高糖饮食组及两个LB-P23干预组。
3.1. Bifidobacterium longum LB-P23 alleviates the obese phenotypes in a high-fat and high-sucrose (HFHS) diet-induced obese mouse model
研究发现高剂量LB-P23干预8周后，小鼠体重增长显著降低，血浆甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白水平明显改善，而食物摄入量无显著差异，表明体重减轻并非由食欲抑制引起。
3.2. B. longum LB-P23 improves insulin-related metabolic parameters and modulates insulin signaling-associated gene expression
高剂量LB-P23显著降低空腹血糖、胰岛素水平和HOMA-IR指数，同时提高GLP-1水平。基因表达分析显示，LB-P23能够上调肝脏、白色脂肪组织和骨骼肌中胰岛素信号通路关键基因Irs2、Akt2和Ampk的表达。
3.3. Suppression of hepatic steatosis and modulation of hepatic gene expression by administration of B. longum LB-P23
组织学分析表明LB-P23有效减轻肝脏脂肪积累，降低ALT水平。分子机制研究显示，LB-P23上调肝脏产热相关基因Pgc1α表达，下调脂肪生成基因Pparγ和Fabp4，并促进AMPK磷酸化。
3.4. Modulation of epididymal gene expression by administration of a high-dose of B. longum LB-P23
LB-P23干预减少白色脂肪组织重量，促进脂肪组织棕色化，显著上调Ucp1、Pparα等产热相关基因表达。体外实验证实热灭活LB-P23比活菌具有更强的抑制脂肪积累效果。
3.5. B. longum LB-P23 promotes mitochondrial biogenesis and thermogenic gene expression in brown adipose tissue
棕色脂肪组织分析显示LB-P23减少脂质沉积，增加UCP1蛋白表达和线粒体面积，上调Pgc1α、Ucp1和Tfam等线粒体生物合成相关基因表达。
3.6. B. longum LB-P23 enhances mitochondrial biogenesis and metabolic gene expression in gastrocnemius muscle
LB-P23部分恢复骨骼肌重量，提高血浆irisin水平，并增强骨骼肌中产热和线粒体生物合成相关基因表达。
3.7. B. longum LB-P23 protects against HFHS diet-induced gut barrier dysfunction
LB-P23增加肠道杯状细胞数量，上调紧密连接蛋白Zo-1、Occludin和IL-22信号通路相关基因表达，提高血浆IL-22水平，改善肠道屏障功能。
3.8. Gut microbiota modulation by of B. longum LB-P23
肠道菌群分析显示LB-P23重塑微生物组成，减少Parabacteroides、Colidextribacter等肥胖相关菌属，增加Romboutsia丰度，且Romboutsia与IL-22水平呈正相关。
本研究首次系统阐明了热灭活长双歧杆菌LB-P23通过多器官协同作用改善代谢功能障碍的机制。研究发现LB-P23不仅通过调节胰岛素信号通路和促进脂肪组织棕色化来增强能量消耗，还通过调控肠道菌群-IL-22轴来改善肠道屏障功能。特别值得注意的是，热灭活处理后的LB-P23在抑制脂肪积累方面表现出比活菌更强的效果，这为开发稳定性更好、安全性更高的后生元制剂提供了理论依据。虽然研究在直接证明产热功能和相关信号通路机制方面存在局限，但结合转录组学和超微结构分析的结果，充分表明了LB-P23在肥胖及相关代谢疾病干预中的潜在应用价值。该研究为开发基于微生物组的代谢疾病治疗策略提供了新的思路和实验依据。
