《Journal of Functional Foods》：Curcumin as a multi-target nutritional intervention alleviates exercise-induced injuries from overtraining: intervention efficacy and mechanism of action
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本综述系统阐述了姜黄素（CUR）通过其强大的抗氧化、抗炎及代谢调节作用，在缓解过度训练综合征（OTS）引发的多器官功能障碍和延迟恢复状态方面的潜力。文章聚焦于CUR在不同剂量、给药时机/持续时间和递送系统下，对运动表现、功能恢复以及肌肉损伤和多器官病理指标的影响，并创新性地提出了“结果-窗口-时机/持续时间-系统暴露-结果解读”框架，以指导补充策略的精准制定。文章深入探讨了CUR通过调控Keap1/Nrf2/ARE、NF-κB、SIRT1/PGC-1α等关键信号通路，在抑制氧化应激、调节炎症反应、重建线粒体功能和重塑肠道微生态等方面的多靶点作用机制，为开发基于天然活性分子的精准运动营养干预策略提供了重要的理论依据和实践路径。
在竞技体育与大众健身融合发展的背景下，训练方案日益科学化和个体化。然而，当训练强度、频率和持续时间超过机体恢复阈值时，便会形成过度训练，导致疲劳积累从功能性转变为病理性，最终诱发“过度训练综合征”（OTS）。OTS典型表现为运动表现下降，并伴有能量代谢和神经内分泌功能紊乱。其发病机制是一个动态网络，连接着训练负荷、非训练应激源、基因型、能量可用性、肠道微生物群、免疫-炎症和神经内分泌轴。慢性过度训练可在骨骼肌、心肌、肝脏等代谢活跃组织中诱导活性氧（ROS）和炎症因子的过度释放，从而触发核因子κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激ase（p38 MAPK）等炎症信号轴，抑制Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）抗氧化防御通路，造成氧化/抗氧化和促炎/抗炎力量的失衡。同时，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）介导的线粒体生物合成和PINK1/Parkin介导的线粒体自噬等线粒体质量控制网络也出现异常，导致能量代谢效率下降和细胞凋亡易感性增高。此外，肠道微生态失衡导致的代谢紊乱也被证实是OTS的重要原因，它放大了系统性炎症和神经肌肉适应不良，最终导致多器官功能障碍。
姜黄素的药理活性与生化代谢
姜黄素（CUR）是从姜黄根茎中提取的天然活性多酚，化学式为C21H20O6。其骨架由两个带有羟基和甲氧基取代基的芳香环通过不饱和β-二酮桥连接而成。这种结构赋予其亲脂性、疏水性，且水溶性几乎可忽略不计，在酸性环境中相对稳定，在中性和碱性条件下迅速降解。由于其独特的化学特性，CUR可通过共价和非共价疏水作用及氢键与多种细胞内靶点结合，从而调控多条信号级联反应，展现出抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、抗凋亡、降血糖和代谢调节等活性。然而，极差的水溶性限制了其胃肠道溶解，导致口服生物利用度极低，未吸收的CUR主要经粪便排泄。进入循环的少量CUR主要在肠上皮和肝细胞中进行两相代谢，最终形成极性更高的结合物并经胆汁排泄。这种高效的生物转化限制了系统暴露，损害了药效学效能。由于其极低的水溶性（1 μg·mL?1）以及在中性或碱性胃肠道环境中的快速降解，CUR的口服吸收极少。临床前和临床数据均表明其生物利用度极低，这严重制约了其临床转化。为了克服这一障碍，多种纳米递送平台被开发出来，通过增强增溶、稳定化和靶向性，这些系统显著提高了CUR的水溶性和膜渗透性。同时，与天然生物增强剂胡椒碱共同给药可逆性地抑制肠道和肝脏的UGT、SULT和CYP3A4活性，并下调P-gp/MRP2外排，从而协同延长CUR的系统滞留时间。
CUR干预过度训练损伤的效果
临床研究一致表明，补充CUR有助于从过度训练相关的运动损伤中恢复，包括改善肌肉功能、减轻延迟性肌肉酸痛（DOMS）、降低氧化应激和炎症反应以及恢复糖原储备。然而，临床结果仍存在异质性，因为疗效受剂量、损伤/运动模式以及参与者训练状态等多种相互作用因素的影响。
不同补充剂量的CUR的效果
啮齿类动物过度训练模型表明，CUR常表现出部分剂量依赖性；然而，多项研究也表明存在平台期/非线性模式，类似于倒U型反应。在低剂量范围内，增加剂量可以增强抗氧化和抗炎作用，而在较高剂量下进一步增加并不一定能带来增量益处。在严格控制干预持续时间和运动模式的剂量比较试验中，剂量反应关系更接近于“低剂量无效阈值伴随高剂量平台期”。亚组荟萃分析结果支持剂量并非疗效的唯一决定因素，干预持续时间可能比日剂量更能解释异质性。重要的是，不同配方之间相同的标示“剂量”并不等效。传统制剂由于溶解度和生物利用度低，通常需要克级剂量才能达到可检测的系统暴露，而纳米颗粒、胶束、磷脂复合物和脂质载体等可显著提高AUC/Cmax，使得毫克级的姜黄素摄入量可能接近或超过克级天然产品达到的暴露水平。
CUR不同干预时机和持续时间的效果
关于短期CUR治疗的研究通常使用3-7天的短周期和密集随访，易于捕捉24-72小时窗口内的疼痛、肌肉功能和肌酸激酶（CK）差异。研究表明，运动后连续补充CUR 3-7天可有效缓解过度训练引起的骨骼肌损伤，而仅补充1-2天的干预效果有限。从运动损伤的生物学时间进程来看，原发性机械损伤发生在运动期间和之后立即（0-6小时），随后是以炎性细胞浸润、细胞因子释放和氧化应激放大为特征的继发性损伤阶段。临床表现在运动后24-72小时达到峰值，并可能持续5-7天。因此，当主要目标是减轻疼痛/酸痛和改善关节活动度（ROM）及功能恢复时，补充应覆盖继发性炎症和修复的关键窗口。在时机方面，现有证据表明运动前和运动后补充CUR在所影响的终点和时间窗口上并不等效。运动前给药可能优先影响早期炎症/氧化反应，而运动后给药更直接地映射到在24-72小时达到峰值的DOMS和力量恢复终点。药代动力学数据可能解释了这些差异：运动前补充时血浆CUR在一周内下降，而运动后开始补充时则增加并保持较高水平，这表明时机效应可能是由达到的暴露量驱动的。
不同药物递送系统的CUR对干预效果的影响
恢复结果的显著异质性可归因于不同递送系统之间的差异。天然CUR水溶性差、肠道吸收有限、首过代谢广泛；血浆中以葡萄糖醛酸化和硫酸化结合物为主，游离CUR暴露量通常低于机制研究中使用的浓度。提高暴露量的策略可分为三类：增强溶解性/渗透性（提高Cmax和AUC）、延长滞留时间（延长有效浓度以上的时间）以及改变生物可利用物种的比例（例如，限制快速结合）。考虑到配方特异性的药代动力学，不同递送系统有其最佳的时机和持续时间。急性使用取决于快速达到有效浓度；因此，使用生物利用度增强的配方进行低剂量分次给药可能优于单次大剂量的天然CUR。胶束/微乳和一些纳米分散系统强调溶解度和吸收速率，使其适用于运动后立即开始给药，以覆盖早期炎症窗口。相比之下，固体脂质颗粒、磷脂复合物和缓释系统强调更高的AUC和更长的暴露时间，与24-96小时的DOMS/CK窗口相吻合，并可能改善持续疼痛和短期补充期间炎症/氧化标志物的进行性升高。
CUR缓解过度训练损伤的机制
CUR减少氧化应激
过度训练驱动的氧化应激会引发细胞凋亡和线粒体功能障碍。CUR的酚羟基和β-二酮基团可以协同捕获自由基，阻断脂质过氧化链的测试反应，并从源头上减少ROS的产生。研究表明，CUR通过激活Nrf2/ARE轴减轻过度训练诱导的肝脏和骨骼肌氧化应激，并改善过度训练引起的多器官功能损伤。CUR对Keap1/Nrf2/ARE信号通路的核心分子有直接调节作用，其α,β-不饱和烯酮基序作为亲电体，共价修饰Keap1的半胱氨酸残基（主要是Cys151），这种加合触发Keap1构象重排，释放Nrf2进入细胞核积聚。此外，CUR通过提高p62表达和聚集，增强p62介导的Keap1隔离，从而阻止Nrf2泛素化和降解，并增强其活化。表观遗传调控进一步支撑了CUR介导的氧化应激抑制。SIRT1是一种NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，协调细胞应激防御、代谢、衰老和疾病。研究发现，SIRT1使Nrf2去乙酰化，增强其转录效力和下游HO-1表达。CUR可显著上调SIRT1，增强抗氧化酶活性，抑制ROS产生。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NOX）是ROS的主要来源，它将O2还原为超氧阴离子（O2•?），启动ROS级联反应。有研究指出，SIRT1使Rac1去乙酰化，破坏Rac1–p67 phox相互作用，抑制NOX过度活化和ROS形成。
CUR抑制炎症
过度训练会扰乱促炎和抗炎的动态平衡，发生运动诱导的组织损伤。受损或坏死的细胞释放内源性警报素（如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSPs）和S100蛋白），这些统称为损伤相关分子模式（DAMPs）。DAMPs启动巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-8/C-X-C motif趋化因子配体8（CXCL8）和单核细胞趋化蛋白-1/C-C motif趋化因子配体2（MCP-1/CCL2），从而放大炎症级联反应。积累的证据表明，急性或慢性补充CUR能显著减弱促炎和趋化介质的释放。CUR通过疏水作用、氢键、Tyr201处的π-π堆积和Lys126处的π-阳离子相互作用与TNF-α非共价和共价结合，从而阻碍TNF-α受体信号传导，抑制由该因子诱导的炎症级联反应。核因子κB（NF-κB）协调许多炎症基因的转录。在促炎或致病刺激下，核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）磷酸化核因子κB抑制蛋白α（IκBα），触发其蛋白酶体降解，释放NF-κB二聚体进行核转位和下游炎症基因转录。CUR通过多方面的分子机制对抗NF-κB的活化。研究表明，CUR通过稳定IκBα、阻碍NF-κB p65核输入和下调TNF-α蛋白来减轻炎症。Toll样受体4（TLR4）作为炎症哨兵，被DAMPs激活以引发NF-κB和p38 MAPK信号级联。TLR4介导的p38 MAPK磷酸化激活有丝裂原和应激激活蛋白激酶1（MSK1），进而磷酸化NF-κB p65的Ser276位点，增强其转录能力并触发炎症反应。CUR通过抑制TLR4表达，在炎症信号的起源进行拦截。重要的是，CUR促进SIRT1介导的NF-κB p65去乙酰化，从而阻碍其核输入并减弱促炎细胞因子的释放。
CUR促进线粒体生物合成
线粒体生物合成是满足能量需求和保持氧化磷酸化效率的关键细胞程序。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）是该网络的主要转录调控因子。活化的PGC-1α可激活核呼吸因子1/2（NRF1/2）和线粒体转录因子A（TFAM）的表达，从而协同驱动核编码和线粒体编码的呼吸链亚基的转录以及线粒体DNA（mtDNA）的复制，以增加线粒体质量和功能。然而，过度训练可显著抑制线粒体生物合成。研究表明，CUR治疗主要通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/SIRT1/PGC-1α信号通路表达来增强线粒体生物合成，其中环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号通路介导了上述调控机制的上游过程。过度训练还可通过诱导线粒体自噬异常间接影响线粒体生物合成。在运动诱导的心肌损伤模型中，过度训练引发心肌炎症和氧化应激，导致ROS和促炎细胞因子积累，抑制B细胞淋巴瘤2相互作用蛋白1（beclin1）、Parkin和BCL2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（Bnip3），从而抑制线粒体自噬，损害线粒体清除。在运动诱导的骨骼肌损伤模型中，观察到线粒体自噬过度活跃。研究表明，CUR治疗可有效抑制线粒体自噬异常。
CUR改善肠道菌群失衡
过度训练会破坏肠道微生态，表现为细菌多样性减少、促炎类群扩增、短链脂肪酸（SCFAs）减少和屏障通透性受损，从而共同放大全身性炎症，加剧运动性损伤和疲劳。证据表明，CUR通过多靶点作用有益地重塑肠道微环境——重组微生物群组成、重编程代谢以及激活骨骼肌能量信号通路。最近研究发现，CUR的热降解产物可逆转高脂饮食诱导的微生物失衡，富集产SCFAs的菌属，抑制促炎菌属，从而恢复微生物群稳态。微生物群结构的积极重塑促进了SCFAs的水平，进而通过FFAR2/3依赖性途径抑制LPS和TNF-α触发的NF-κB信号传导，并降低骨骼肌中IL-6、TNF-α、IFN-γ和MCP-1的表达。因此，炎症缓解解除了对IRS1–PI3K/Akt–mTOR/p70S6K轴的抑制，恢复了GLUT4转运和糖原合成，并下调了E3连接酶Atrogin-1（FBXO32）和MuRF1（TRIM63）。研究表明，CUR通过扩大产SCFA菌群来提高SCFA的分泌，从而改善肌肉能量代谢，显著提高小鼠的力竭游泳时间和疲劳转棒时间，从而改善其运动耐力和抗损伤能力。
